บทความอายุยืน

ยาทดลองแสดงให้เห็นถึงคำมั่นสัญญาในการบรรเทาอาการของโรคอัลไซเมอร์

ยาทดลองแสดงให้เห็นถึงคำมั่นสัญญาในการบรรเทาอาการของโรคอัลไซเมอร์
  • ยาทดลองสามารถกลับอาการของโรคอัลไซเมอร์ (ad) ในหนูได้โดยการรีสตาร์ทกระบวนการทำความสะอาดเซลล์ที่เรียกว่า chaperone-mediated autophagy (cma) ซึ่งจะกำจัดโปรตีนที่เสียหายหรือไม่พึงประสงค์ออกไป

  • มีการทำงานร่วมกันแบบไดนามิกระหว่าง cma และ ad โดยการสูญเสีย cma ในเซลล์ประสาทที่มีส่วนทำให้เกิด ad และในทางกลับกัน 

  • หนูที่ไม่มี cma ในเซลล์สมองประเภทหนึ่งจะสูญเสียความจำระยะสั้น เดินบกพร่อง และมีอาการ ad อื่นๆ 

  • ยาชนิดใหม่นี้เรียกว่า ca ช่วยเพิ่มปริมาณตัวรับที่โปรตีน chaperone สามารถผูกมัดเพื่อดำเนินการ autophagy ได้ สิ่งนี้ทำให้ cma สามารถกำจัดกลุ่มโปรตีนเทาว์ที่เป็นพิษออกได้  

  • หนูที่เป็นโรค ad ที่ได้รับ ca มีความจำดีขึ้น อาการซึมเศร้า วิตกกังวล สามารถเดินได้ และลดการจับตัวเป็นก้อนของโปรตีนเทาว์ 

บทความนี้ถูกโพสต์บน EurekAlert.org:

นักวิจัยที่ วิทยาลัยแพทยศาสตร์อัลเบิร์ต ไอน์สไตน์ ได้ออกแบบยาทดลองที่ช่วยบรรเทาอาการสำคัญของโรคอัลไซเมอร์ในหนู ยานี้ทำงานโดยการเสริมกลไกการทำความสะอาดเซลล์ซึ่งจะกำจัดโปรตีนที่ไม่ต้องการโดยการย่อยและรีไซเคิล การศึกษาได้รับการตีพิมพ์ออนไลน์ในวันนี้ในวารสาร เซลล์.

“การค้นพบในหนูไม่ได้แปลผลกับมนุษย์เสมอไป โดยเฉพาะในโรคอัลไซเมอร์” ผู้นำการศึกษาร่วมกล่าว Ana Maria Cuervo, MD, Ph.D., ประธาน Robert และ Renée Belfer เพื่อการศึกษาโรคเกี่ยวกับระบบประสาท, ศาสตราจารย์ด้านชีววิทยาพัฒนาการและโมเลกุล และผู้อำนวยการร่วมของสถาบันวิจัยผู้สูงอายุที่ Einstein

“แต่เราได้รับการสนับสนุนให้ค้นพบในการศึกษาของเราว่าการทำความสะอาดเซลล์ที่ลดลงซึ่งก่อให้เกิดโรคอัลไซเมอร์ในหนูนั้นก็เกิดขึ้นในคนที่เป็นโรคนี้เช่นกัน โดยบอกเป็นนัยว่ายาของเราอาจทำงานในมนุษย์ได้เช่นกัน” ในช่วงทศวรรษ 1990 ดร. คูเอร์โวค้นพบกระบวนการทำความสะอาดเซลล์ที่เรียกว่า chaperone-mediated autophagy (CMA) และได้ตีพิมพ์รายงาน 200 ฉบับเกี่ยวกับบทบาทของกระบวนการนี้ในด้านสุขภาพและโรค

Cma จะมีประสิทธิภาพน้อยลงเมื่ออายุมากขึ้น เพิ่มความเสี่ยงที่โปรตีนที่ไม่ต้องการจะสะสมเป็นกลุ่มก้อนที่ไม่ละลายน้ำซึ่งสร้างความเสียหายให้กับเซลล์ อันที่จริง โรคอัลไซเมอร์และโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทอื่นๆ มีลักษณะเฉพาะคือการมีโปรตีนที่เป็นพิษสะสมอยู่ในสมองของผู้ป่วย ที่ เซลล์ เอกสารฉบับนี้เผยให้เห็นถึงความสัมพันธ์กันแบบไดนามิกระหว่าง CMA และโรคอัลไซเมอร์ โดยการสูญเสีย CMA ในเซลล์ประสาทที่มีส่วนทำให้เกิดโรคอัลไซเมอร์ และในทางกลับกัน ผลการวิจัยชี้ให้เห็นว่ายาสำหรับเร่ง CMA อาจมีความหวังในการรักษาโรคเกี่ยวกับระบบประสาทเสื่อม

การสร้างการเชื่อมโยงของ cma ไปสู่โรคอัลไซเมอร์

ทีมงานของ dr. cuervo พิจารณาดูว่า cma ที่บกพร่องมีส่วนทำให้เกิดโรคอัลไซเมอร์หรือไม่ ในการทำเช่นนั้น พวกเขาได้ดัดแปลงพันธุกรรมเมาส์เพื่อให้มีเซลล์ประสาทในสมองที่ถูกกระตุ้นซึ่งขาด cma การไม่มี cma ในเซลล์สมองประเภทหนึ่งก็เพียงพอที่จะทำให้เกิดการสูญเสียความจำระยะสั้น การเดินบกพร่อง และปัญหาอื่นๆ ที่มักพบในแบบจำลองสัตว์ฟันแทะของโรคอัลไซเมอร์ นอกจากนี้ การไม่มี cma จะทำให้โปรตีโอสเตซิสหยุดชะงักอย่างมาก ซึ่งเป็นความสามารถของเซลล์ในการควบคุมโปรตีนที่มีอยู่ โปรตีนที่ละลายได้ตามปกติได้เปลี่ยนไปสู่การไม่ละลายน้ำและมีความเสี่ยงที่จะจับตัวเป็นก้อนรวมตัวที่เป็นพิษ

ดร. cuervo สงสัยว่าการสนทนาจะเป็นจริงเช่นกัน นั่นคือโรคอัลไซเมอร์ในช่วงแรกทำให้ cma บกพร่อง ดังนั้นเธอและเพื่อนร่วมงานจึงได้ศึกษาแบบจำลองเมาส์ของโรคอัลไซเมอร์ระยะแรก ซึ่งเซลล์ประสาทในสมองถูกสร้างขึ้นเพื่อผลิตสำเนาโปรตีนเอกภาพที่มีข้อบกพร่อง หลักฐานบ่งชี้ว่ากลุ่มเทาว์ที่ผิดปกติรวมตัวกันเพื่อสร้างเส้นใยประสาทพันกันที่ทำให้เกิดโรคอัลไซเมอร์ ทีมวิจัยมุ่งเน้นไปที่กิจกรรม cma ภายในเซลล์ประสาทของฮิบโปแคมปัส ซึ่งเป็นบริเวณสมองที่สำคัญต่อความจำและการเรียนรู้ พวกเขาพบว่ากิจกรรมของ cma ในเซลล์ประสาทเหล่านั้นลดลงอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับสัตว์ควบคุม

แล้วโรคอัลไซเมอร์ระยะแรกในคนล่ะ มันขัดขวาง cma ด้วยหรือไม่ นักวิจัยได้ศึกษาข้อมูลการจัดลำดับ rna เซลล์เดียวจากเซลล์ประสาทที่ได้รับการชันสูตรภายหลังจากสมองของผู้ป่วยอัลไซเมอร์ และจากกลุ่มเปรียบเทียบของบุคคลที่มีสุขภาพดี ข้อมูลลำดับเผยให้เห็นระดับกิจกรรมของ cma ในเนื้อเยื่อสมองของผู้ป่วย แน่นอนว่า กิจกรรมของ cma ค่อนข้างถูกยับยั้งในผู้ที่เป็นโรคอัลไซเมอร์ในระยะเริ่มแรก ตามด้วยการยับยั้ง cma ในสมองของผู้ที่เป็นอัลไซเมอร์ขั้นสูงมากขึ้น

“เมื่อผู้คนมีอายุถึง 70 หรือ 80 ปี กิจกรรมของ CMA มักจะลดลงประมาณ 30% เมื่อเทียบกับตอนที่อายุน้อยกว่า” ดร. คูเอร์โวกล่าว "สมองของคนส่วนใหญ่สามารถชดเชยการลดลงนี้ได้ แต่ถ้าคุณเพิ่มโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทเข้าไปด้วย ผลกระทบต่อการสร้างโปรตีนตามปกติของเซลล์ประสาทในสมองก็อาจสร้างความเสียหายได้ การศึกษาของเราแสดงให้เห็นว่า การขาด CMA มีปฏิกิริยาประสานกันกับพยาธิสภาพของโรคอัลไซเมอร์ เพื่อเร่งให้เกิดโรคได้อย่างมาก ความก้าวหน้า”

ยาชนิดใหม่ทำความสะอาดเซลล์ประสาทและบรรเทาอาการ

ในการค้นพบที่น่าให้กำลังใจ ดร. คูเอร์โวและทีมงานของเธอได้พัฒนายาตัวใหม่ที่แสดงศักยภาพในการรักษาโรคอัลไซเมอร์ "เรารู้ว่า cma สามารถย่อยเทาว์ที่มีข้อบกพร่องและโปรตีนอื่นๆ ได้" ดร. คูเอร์โวกล่าว "แต่ปริมาณโปรตีนที่มีข้อบกพร่องที่แท้จริงของโรคอัลไซเมอร์และโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทอื่นๆ มีมากเกินไปจนทำให้ cma พังทลายลง ยาของเราช่วยฟื้นฟูประสิทธิภาพของ cma ด้วยการเพิ่มระดับของส่วนประกอบ cma ที่สำคัญ"

ใน cma โปรตีนที่เรียกว่าแชเปโรนจะจับกับโปรตีนที่เสียหายหรือบกพร่องในเซลล์ของร่างกาย พี่เลี้ยงจะขนส่งสินค้าไปยังไลโซโซมของเซลล์ ซึ่งเป็นออร์แกเนลล์ที่จับกับเยื่อหุ้มเซลล์ซึ่งเต็มไปด้วยเอนไซม์ ซึ่งย่อยและรีไซเคิลของเสีย อย่างไรก็ตาม ในการที่จะขนส่งสินค้าไปไว้ในไลโซโซมได้สำเร็จนั้น พี่เลี้ยงจะต้อง "เชื่อมต่อ" วัสดุเข้ากับตัวรับโปรตีนที่เรียกว่า lamp2a ซึ่งจะงอกออกมาจากเยื่อหุ้มของไลโซโซม ยิ่งมีตัวรับ lamp2a บนไลโซโซมมากเท่าใด ระดับของกิจกรรม cma ก็จะยิ่งมากขึ้นเท่านั้น ยาตัวใหม่นี้เรียกว่า ca ทำงานโดยการเพิ่มจำนวนตัวรับ lamp2a เหล่านั้น

“คุณผลิตตัวรับ LAMP2A ในปริมาณเท่ากันตลอดชีวิต” ดร. คูเอร์โวกล่าว "แต่ตัวรับเหล่านี้จะเสื่อมเร็วขึ้นเมื่อคุณอายุมากขึ้น ดังนั้นผู้สูงอายุจึงมีแนวโน้มที่จะมีตัวรับน้อยลงสำหรับการส่งโปรตีนที่ไม่ต้องการไปยังไลโซโซม CA ฟื้นฟู LAMP2A ให้อยู่ในระดับอ่อนเยาว์ ทำให้ CMA สามารถกำจัดเทาว์และโปรตีนที่มีข้อบกพร่องอื่นๆ เพื่อให้สามารถทำได้" ไม่ก่อตัวเป็นก้อนโปรตีนที่เป็นพิษเหล่านั้น" (และในเดือนนี้ ทีมของดร.คูเอร์โวก็รายงานด้วย การสื่อสารธรรมชาติ ซึ่งเป็นครั้งแรกที่พวกเขาแยกไลโซโซมออกจากสมองของผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ และสังเกตว่าการลดจำนวนตัวรับ LAMP2 ทำให้สูญเสีย CMA ในมนุษย์ เช่นเดียวกับที่ทำในสัตว์ทดลองของโรคอัลไซเมอร์)

นักวิจัยได้ทดสอบ ca ในเมาส์สองแบบที่แตกต่างกันของโรคอัลไซเมอร์ ในหนูทดลองทั้งสองของโรค ปริมาณ ca ทางปากที่ถูกบริหารให้เป็นเวลา 4 ถึง 6 เดือนนำไปสู่การปรับปรุงในความจำ ความซึมเศร้า และความวิตกกังวลที่ทำให้สัตว์ที่ได้รับการบำบัดมีลักษณะหรือคล้ายคลึงอย่างใกล้ชิดกับหนูควบคุมที่มีสุขภาพดี ความสามารถในการเดินดีขึ้นอย่างเห็นได้ชัดในโมเดลสัตว์ซึ่งมีปัญหาอยู่ และในเซลล์ประสาทสมองของสัตว์ทั้งสองรุ่น ยาดังกล่าวช่วยลดระดับโปรตีนเทาและกลุ่มโปรตีนลงอย่างมีนัยสำคัญ เมื่อเทียบกับสัตว์ที่ไม่ได้รับการรักษา

“สิ่งสำคัญ สัตว์ในทั้งสองแบบจำลองได้แสดงอาการของโรคแล้ว และเซลล์ประสาทของพวกมันก็ถูกอุดตันด้วยโปรตีนที่เป็นพิษก่อนที่จะให้ยา” ดร. คูเอร์โวกล่าว "ซึ่งหมายความว่ายาอาจช่วยรักษาการทำงานของเซลล์ประสาทได้แม้ในระยะหลังของโรค เรายังรู้สึกตื่นเต้นมากที่ยาช่วยลดภาวะไกลโอซิสได้อย่างมาก ไม่ว่าจะเป็นการอักเสบและการเกิดแผลเป็นของเซลล์ที่อยู่รอบๆ เซลล์ประสาทในสมอง โรคไกลโอซิสเกี่ยวข้องกับโปรตีนที่เป็นพิษและเป็น เป็นที่รู้กันว่ามีบทบาทสำคัญในการคงอยู่และทำให้โรคทางระบบประสาทเสื่อมลง"

การรักษาด้วย ca ดูเหมือนจะไม่เป็นอันตรายต่ออวัยวะอื่นแม้ว่าจะได้รับยาทุกวันเป็นระยะเวลานานก็ตาม ตัวยาได้รับการออกแบบโดย Evripidis gavathiotis, ph.d., ศาสตราจารย์ด้านชีวเคมีและการแพทย์และเป็นผู้นำร่วมของการศึกษา

ดร. cuervo และ gavathiotis ร่วมมือกับ life biosciences ในเมืองบอสตัน รัฐแมสซาชูเซตส์ เพื่อก่อตั้ง selphagy therapeutics ซึ่งปัจจุบันกำลังพัฒนา ca และสารประกอบที่เกี่ยวข้องสำหรับการรักษาโรคอัลไซเมอร์และโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทอื่นๆ

การศึกษานี้ตีพิมพ์ใน เซลล์ ในเดือนเมษายน 2564

 



โพสต์เก่ากว่า โพสต์ใหม่กว่า