บทความอายุยืน

การวิจัยแสดงให้เห็นว่าเซลล์สมองที่มีความเครียดมากเกินไปอาจทำให้เกิดภาวะระบบประสาทเสื่อมได้

การวิจัยแสดงให้เห็นว่าเซลล์สมองที่มีความเครียดมากเกินไปอาจทำให้เกิดภาวะระบบประสาทเสื่อมได้
  • นักวิจัยพบว่าการที่ร่างกายไม่สามารถตอบสนองต่อความเครียดในเซลล์สมองอาจฆ่าเซลล์ประสาทและส่งผลให้ระบบประสาทเสื่อมได้ 

  • การให้ยาที่บังคับให้ต้องตอบสนองต่อความเครียดเพื่อปิดระบบจะช่วยปกป้องเซลล์สมองจากการเสื่อมของระบบประสาท

  • ก่อนหน้านี้นักวิทยาศาสตร์เคยคิดว่าการรวมตัวของโปรตีน (จับกันเป็นก้อน/พันกัน) ฆ่าเซลล์สมอง แต่ตอนนี้ดูเหมือนว่ามวลรวมดังกล่าวป้องกันการตอบสนองต่อความเครียดที่ฆ่าเซลล์สมองและก่อให้เกิดสภาวะทางระบบประสาท

  • การรักษาความเสื่อมของระบบประสาทในอนาคตอาจเกี่ยวข้องกับยาที่ปิดการตอบสนองต่อความเครียดและยาเพื่อทำความสะอาดความยุ่งเหยิงโดยรวม

บทความนี้ถูกโพสต์บน ScienceDaily.com: [อาจมีการแก้ไขเนื้อหาหรือความยาว]

โรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทหลายชนิดมีลักษณะเฉพาะคือการสะสมของกลุ่มโปรตีนหรือมวลรวมในสมอง ซึ่งทำให้นักวิทยาศาสตร์สันนิษฐานว่าโปรตีนพันกันฆ่าเซลล์สมอง อย่างไรก็ตาม การค้นหาวิธีการรักษาที่จะสลายและกำจัดโปรตีนที่พันกันเหล่านี้ไม่ประสบผลสำเร็จแต่อย่างใด

แต่การค้นพบครั้งใหม่โดยมหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนีย เบิร์กลีย์ นักวิจัยชี้ให้เห็นว่าการสะสมของโปรตีนที่รวมตัวกันไม่ใช่สิ่งที่ฆ่าเซลล์สมอง แต่เป็นความล้มเหลวของร่างกายที่จะปิดการตอบสนองต่อความเครียดของเซลล์เหล่านี้

ในการศึกษาที่ตีพิมพ์ออนไลน์เมื่อวันที่ 31 มกราคมในวารสาร ธรรมชาตินักวิจัยรายงานว่าการส่งยาที่บังคับให้การตอบสนองต่อความเครียดปิดตัวลงจะช่วยประหยัดเซลล์ที่เลียนแบบโรคทางระบบประสาทประเภทหนึ่ง

ตามที่นักวิจัยชั้นนำ michael rapé การค้นพบนี้อาจทำให้แพทย์มีทางเลือกอื่นในการรักษาโรคทางระบบประสาทบางชนิดได้ อย่างน้อยก็สำหรับโรคที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของโปรตีนที่ปิดการตอบสนองต่อความเครียดของเซลล์ 

"เราคิดมาโดยตลอดว่ากลุ่มโปรตีนฆ่าเซลล์ประสาทโดยตรง เช่น โดยการเจาะโครงสร้างเมมเบรนภายในเซลล์เหล่านี้ แต่ขณะนี้เราพบว่ามวลรวมนั้นป้องกันการตอบสนองต่อความเครียดที่เซลล์แต่เดิมติดตั้งเพื่อรับมือกับโปรตีนที่ไม่ดี การตอบสนองต่อความเครียดอยู่เสมอ และนั่นคือสิ่งที่ฆ่าเซลล์" Rapé หัวหน้าแผนกใหม่ด้านการบำบัดระดับโมเลกุลในภาควิชาชีววิทยาโมเลกุลและเซลล์ของ UC Berkeley และผู้ตรวจสอบสถาบันการแพทย์ Howard Hughes กล่าว 

กุญแจสำคัญในการค้นพบโดยห้องทดลองของ rapé คือการค้นพบของนักวิจัยว่าจำเป็นต้องปิดการตอบสนองต่อความเครียดเมื่อเซลล์สมองจัดการกับสถานการณ์ที่ยากลำบากได้สำเร็จ rapé อธิบายการค้นพบนี้ให้ลูกชายฟังง่ายๆ ว่า คุณไม่เพียงแต่ต้องทำความสะอาดห้องของคุณเท่านั้น แต่ยังต้องปิดไฟก่อนเข้านอนด้วย ถ้าคุณไม่ปิดไฟ คุณจะนอนไม่หลับ แต่ถ้าคุณปิดไฟก่อนที่จะทำความสะอาดห้อง คุณจะสะดุดถ้าต้องตื่นขึ้นมาในความมืด

ในทำนองเดียวกัน เซลล์จะต้องทำความสะอาดมวลรวมของโปรตีนก่อนที่จะปิดการตอบสนองต่อความเครียด หากไม่ปิดการตอบสนองต่อความเครียด เซลล์ก็จะตายในที่สุด

“สารมวลรวมไม่ได้ฆ่าเซลล์โดยตรง แต่พวกมันฆ่าเซลล์เพราะพวกเขายังคงให้แสงสว่างอยู่” เขากล่าว “แต่นั่นหมายความว่าคุณสามารถรักษาโรคเหล่านี้ได้ หรืออย่างน้อยโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทหลายสิบโรคที่เราพบว่ายังคงตอบสนองต่อความเครียดต่อไป คุณรักษาพวกเขาด้วยสารยับยั้งที่จะปิดไฟ คุณไม่ต้องกังวลกับ กำจัดมวลรวมขนาดใหญ่ออกไปโดยสิ้นเชิง ซึ่งเปลี่ยนวิธีคิดของเราเกี่ยวกับการรักษาโรคเกี่ยวกับระบบประสาทเสื่อม และที่สำคัญที่สุด มันทำให้สิ่งนี้เกิดขึ้นได้จริงๆ"

ในรายงานของพวกเขา rapé และเพื่อนร่วมงานของเขาบรรยายถึงโปรตีนเชิงซ้อนขนาดใหญ่มากที่พวกเขาค้นพบและเรียกว่า sifi (silencing factor of the integrated stress response) เครื่องจักรนี้มีจุดประสงค์สองประการ: ทำความสะอาดมวลรวม และหลังจากนั้นจะปิดการตอบสนองต่อความเครียดที่เกิดจากโปรตีนที่รวมตัวกัน การตอบสนองต่อความเครียดที่ควบคุมโดย sifi จะเปิดขึ้นเพื่อจัดการกับปัญหาภายในเซลล์โดยเฉพาะ ซึ่งก็คือการสะสมโปรตีนที่ผิดปกติซึ่งไปอยู่ที่ตำแหน่งที่ไม่ถูกต้องในเซลล์ หากส่วนประกอบของ sifi มีการกลายพันธุ์ เซลล์จะสะสมกลุ่มโปรตีนและพบกับการตอบสนองต่อความเครียดแบบแอคทีฟ แต่มันเป็นสัญญาณตอบสนองต่อความเครียดที่ฆ่าเซลล์

"ปกติ SIFI คอมเพล็กซ์จะกำจัดโปรตีนที่รวมตัวกันออกไป เมื่อมีมวลรวมอยู่รอบๆ SIFI จะถูกเบี่ยงเบนไปจากการตอบสนองต่อความเครียด และการส่งสัญญาณจะดำเนินต่อไป เมื่อมวลรวมถูกเคลียร์แล้ว -- ห้องจะถูกทำความสะอาดก่อนนอน -- จากนั้น SIFI จะไม่ถูกเบี่ยงเบนออกไปอีกต่อไป และสามารถปิดการตอบสนองต่อความเครียดได้” เขากล่าว "รวมเอากลไกการระงับการตอบสนองความเครียดตามธรรมชาติ ขัดขวางมัน และหยุดมัน และนั่นคือเหตุผลว่าทำไมการเงียบไม่เกิดขึ้นเมื่อคุณมีมวลรวม และนั่นคือสาเหตุที่เซลล์ตาย"

Rapé กล่าวว่าการรักษาในอนาคตน่าจะเกี่ยวข้องกับการให้ยาเพื่อปิดการตอบสนองต่อความเครียด และยาเพื่อให้ SIFI เปิดอยู่เพื่อทำความสะอาดความยุ่งเหยิงโดยรวม

ยูบิควิติน

Rapé ซึ่งเป็นประธานของ Dr. K. Peter Hirth ประจำสาขาชีววิทยามะเร็ง ศึกษาบทบาทของ ubiquitin ซึ่งเป็นโปรตีนที่แพร่หลายในร่างกายซึ่งมุ่งเป้าไปที่โปรตีนในการย่อยสลาย ในการควบคุมกระบวนการปกติและโรคในมนุษย์ ในปี 2560 เขาค้นพบว่าโปรตีนที่เรียกว่า UBR4 ประกอบสัญญาณ ubiquitin เฉพาะซึ่งจำเป็นสำหรับการกำจัดโปรตีนที่มีแนวโน้มที่จะรวมตัวกันภายในเซลล์

ในเวลาต่อมานักวิจัยคนอื่น ๆ พบว่าการกลายพันธุ์ใน ubr4 นั้นพบได้ในความเสื่อมของระบบประสาทบางประเภทที่สืบทอดมา การค้นพบนี้ทำให้ rapé ร่วมมือกับเพื่อนร่วมงานที่มหาวิทยาลัยสแตนฟอร์ดเพื่อค้นหาว่า ubr4 ทำให้เกิดโรคเหล่านี้ได้อย่างไร

“นี่เป็นโอกาสพิเศษ เรามีเอนไซม์ที่สร้างสัญญาณต่อต้านการรวมตัว และเมื่อมันกลายพันธุ์ จะทำให้เกิดโรคการรวมตัว” เขากล่าว "คุณรวมสองสิ่งนี้เข้าด้วยกันแล้วคุณสามารถพูดได้ว่า 'ถ้าคุณรู้ว่า UBR4 นี้ช่วยให้เซลล์มีชีวิตรอดอย่างยั่งยืนได้อย่างไร นั่นอาจบอกคุณได้ว่าเซลล์ที่รวมตัวกันฆ่าได้อย่างไร'"

พวกเขาพบว่า ubr4 จริงๆ แล้วเป็นส่วนหนึ่งของโปรตีนคอมเพล็กซ์ที่มีขนาดใหญ่กว่ามาก ซึ่ง rapé เรียกว่า sifi และพบว่ากลไก sifi นี้จำเป็นเมื่อเซลล์ไม่สามารถจัดเรียงโปรตีนลงในไมโตคอนเดรียของมันได้ โปรตีนดังกล่าวซึ่งจบลงในตำแหน่งที่ไม่ถูกต้องในเซลล์มีแนวโน้มที่จะจับตัวกันเป็นก้อนและส่งผลให้เกิดการเสื่อมของระบบประสาทในทางกลับกัน

“น่าประหลาดใจที่เราพบว่าพื้นผิวหลักของ SIFI complex คือโปรตีน 2 ชนิด ซึ่งหนึ่งในนั้นรับรู้เมื่อโปรตีนไม่ได้สร้างมันให้เป็นไมโตคอนเดรีย โปรตีนนั้นตรวจพบว่ามีบางอย่างผิดปกติ และจากนั้นจะกระตุ้นไคเนสที่ปิดตัวลง การสังเคราะห์โปรตีนใหม่ส่วนใหญ่เป็นส่วนหนึ่งของการตอบสนองต่อความเครียด โดยให้เวลาแก่เซลล์ในการแก้ไขปัญหาด้วยการนำโปรตีนไปยังตำแหน่งที่ถูกต้อง” เขากล่าว

ไคเนสนี้ยังถูกสลายผ่าน sifi อีกด้วย ไคเนสเป็นเอนไซม์ที่เพิ่มกลุ่มฟอสเฟตให้กับโมเลกุลอื่น ซึ่งในกรณีนี้คือโปรตีน เพื่อควบคุมกิจกรรมที่สำคัญในเซลล์ ด้วยการช่วยลดระดับโปรตีนทั้งสองนี้ sifi complex จะปิดการตอบสนองต่อความเครียดที่เกิดจากโปรตีนที่จับตัวเป็นก้อนสะสมในตำแหน่งที่ไม่ถูกต้อง

“นั่นเป็นครั้งแรกที่เราได้เห็นการตอบสนองต่อความเครียดถูกปิดในลักษณะที่แอคทีฟโดยเอนไซม์ SIFI ที่เกิดขึ้นเพื่อกลายพันธุ์ในการเสื่อมของระบบประสาท” ราเปกล่าว

ในขณะที่ตรวจสอบว่า sifi สามารถปิดการตอบสนองต่อความเครียดในเวลาที่เหมาะสมได้อย่างไร หลังจากที่ทำความสะอาดห้องแล้วเท่านั้น นักวิจัยพบว่า sifi จดจำส่วนโปรตีนสั้น ๆ ที่ทำหน้าที่เป็นรหัสไปรษณีย์ชนิดหนึ่งที่อนุญาตให้โปรตีนหรือสารตั้งต้นของโปรตีน เพื่อเข้าไปในไมโตคอนเดรียซึ่งเป็นที่ที่พวกมันถูกประมวลผล เมื่อพวกมันถูกป้องกันไม่ให้เข้าไป พวกมันจะสะสมอยู่ในไซโตพลาสซึม แต่ sifi จะกลับเข้าไปในรหัสไปรษณีย์นั้นเพื่อกำจัดพวกมัน รหัสไปรษณีย์มีลักษณะเหมือนกับสวิตช์ไฟ

"เมื่อคุณมีมวลรวมสะสมอยู่ในไซโตพลาสซึม ตอนนี้รหัสไปรษณีย์ยังอยู่ในไซโตพลาสซึม และมีจำนวนมากอยู่ที่นั่น" เขากล่าว "และมันเป็นสัญญาณเดียวกับที่คุณมีในโปรตีนที่คุณต้องการปิด ดังนั้น โดยพื้นฐานแล้วมันจะเปลี่ยนเส้นทาง SIFI คอมเพล็กซ์จากสวิตช์ไฟกลับไปเป็นความยุ่งเหยิง SIFI พยายามที่จะทำความสะอาดความยุ่งเหยิงก่อน และมันไม่สามารถปิดได้ ดังนั้นเมื่อคุณมีมวลรวมอยู่ในเซลล์ ไฟก็จะเปิดตลอดเวลา และถ้าไฟเปิดตลอดเวลา ถ้าสัญญาณความเครียดเปิดอยู่ตลอดเวลา เซลล์ก็จะตาย และนั่นคือปัญหา"

Rapé สงสัยว่าการรวมตัวของโปรตีนในเซลล์จำนวนมากที่มีลักษณะเฉพาะของโรคความเสื่อมของระบบประสาทมีผลที่คล้ายคลึงกัน และอาจป้องกันไม่ให้เซลล์ปิดการตอบสนองต่อความเครียด หากเป็นเช่นนั้น ความจริงที่ว่ายาสามารถปิดการตอบสนองและช่วยเหลือเซลล์สมองได้ ถือเป็นลางดีสำหรับการพัฒนาวิธีการรักษาโรคที่อาจเกิดจากความเสื่อมของระบบประสาทหลายชนิด

ยาที่ชื่อว่า isrib ซึ่งค้นพบที่ ucsf ในปี 2013 มีฤทธิ์ยับยั้งการตอบสนองต่อความเครียดอีกตัวหนึ่ง ซึ่งแสดงให้เห็นว่าช่วยเพิ่มความจำในหนูและลดความเสื่อมถอยทางสติปัญญาที่เกี่ยวข้องกับอายุได้

“นั่นหมายความว่า มีโอกาสที่การจัดการกับความเงียบของความเครียด โดยการปิดไฟด้วยสารเคมี คุณอาจมุ่งเป้าไปที่โรคทางระบบประสาทอื่นๆ เช่นกัน” เขากล่าว “อย่างน้อยที่สุด มันก็เป็นอีกทางหนึ่งที่เราสามารถช่วยผู้ป่วยโรคเหล่านี้ได้ ในวิธีที่ดีที่สุด ฉันคิดว่ามันจะเปลี่ยนวิธีการรักษาโรคทางระบบประสาทของเรา นั่นเป็นเหตุผลว่าทำไมเรื่องนี้ถึงสำคัญมาก ทำไมฉันถึงคิดว่ามันน่าตื่นเต้นมาก "

Rapé ซึ่งเป็นผู้ร่วมก่อตั้งบริษัทสตาร์ทอัพ 2 แห่ง ได้แก่ nurix therapeutics inc. และ lyterian therapeutics กำลังมองหาการพัฒนาวิธีการรักษาเพื่อระงับการตอบสนองต่อความเครียด ขณะเดียวกันก็รักษาการล้างกลุ่มโปรตีนของเซลล์

ที่มาของเรื่อง:

วัสดุ ให้บริการโดย มหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนีย - เบิร์กลีย์- ต้นฉบับเขียนโดยโรเบิร์ต แซนเดอร์ส หมายเหตุ: เนื้อหาอาจมีการแก้ไขรูปแบบและความยาว


วารสาร:

  1. ไดแอน แอล. ฮาคอนเซน, ไมเคิล ไฮเดอร์, แอนดรูว์ เจ. อิงเกอร์ซอลล์, เคย์ลา โวเดห์นัล, ซามูเอล อาร์. วิตุส, ทาเคชิ อูเอนากะ, มาริอุส เวอร์นิก, ไมเคิล แร็ป การตอบสนองต่อความเครียดที่เงียบลงโดย e3 ligase กลายพันธุ์ในการเสื่อมของระบบประสาท. ธรรมชาติ, 2024; ดอย: 10.1038/s41586-023-06985-7


โพสต์เก่ากว่า โพสต์ใหม่กว่า