บทความอายุยืน

การบำบัดด้วย Senolytic สามารถฟื้นฟูการสูญเสียการสร้างตับตามอายุได้

ผู้หญิงกำลังถือตับที่แข็งแรง
  • การสร้างใหม่ของตับเกิดขึ้นในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมอายุน้อย แต่จะลดลงเมื่ออายุมากขึ้น

  • การศึกษานี้ตรวจสอบว่าการชราภาพของเซลล์มีบทบาทในการสูญเสียความสามารถในการงอกใหม่ของตับในหนูที่โตเต็มวัยหรือไม่

  • การรักษาหนูด้วยยายับยั้งความชราทำให้การฟื้นฟูดีขึ้น

การศึกษานี้เผยแพร่ครั้งแรกใน biorxiv ในเดือนกันยายน 2019

เนื้อเยื่อหลายชนิด รวมถึงตับ หัวใจ และแขนขา มีความสามารถในการงอกใหม่อย่างจำกัดในหนูแรกเกิดหรือหนูตัวเล็ก แต่จะสูญเสียไปเมื่อโตเต็มที่ เท่าที่เราทราบ การควบคุมการชราภาพอย่างไม่ถูกต้องไม่ได้เชื่อมโยงเชิงสาเหตุกับการสูญเสียความสามารถในการสร้างใหม่ดังกล่าว ที่นี่เราประเมินรูปแบบไดนามิกของเครื่องหมายความชราภาพในระหว่างการสร้างตับใหม่ในหนูอายุน้อยและผู้ใหญ่ แม้ว่าการเพิ่มขึ้นของ p21 ที่ไม่ขึ้นกับ p53 ชั่วคราวนั้นได้รับการอธิบายไว้อย่างดีหลังการผ่าตัดตับบางส่วน แต่การทำงานที่แม่นยำของมันยังไม่ชัดเจน และการสูญเสีย p21 ดูเหมือนจะไม่ส่งผลเสียต่อการฟื้นฟูในสัตว์เล็ก อย่างไรก็ตาม ในรูปแบบของการแก่ชราขั้นสูงและความเสียหายของตับอย่างรุนแรง มีการรายงานเครื่องหมายการชราภาพอย่างผิดปกติ รวมถึง p21 และ p16ink4a เพื่อขัดขวางการสร้างตับใหม่ ตัวอย่างเช่น ในแบบจำลองของโรคพังผืดในตับ การตอบสนองของการชราภาพที่รุนแรงถูกชักนำให้เกิดในเซลล์สเตเลทเป็นหลัก ซึ่งทำหน้าที่จำกัดการเกิดพังผืด รูปแบบอื่นๆ ของความเสียหายของตับอย่างรุนแรงจะกระตุ้นให้เกิดเซลล์ตับที่มีการแสดงออกถึง p21 อย่างเด่นชัด ซึ่งส่งผลให้การงอกใหม่ ความชราภาพ และการแพร่กระจายของการชราภาพลดลง

เราพบว่าหลังจากการผ่าตัดตับบางส่วน เครื่องหมายการชราภาพ p21, p16ink4a และ p19arf จะแสดงออกแบบไดนามิกเมื่ออายุที่ความสามารถในการสร้างใหม่ลดลง นอกจากนี้เรายังแสดงให้เห็นว่าการรักษาด้วยยายับยั้งการชราภาพช่วยเพิ่มความสามารถในการสร้างใหม่ ผ่านการกำหนดเป้าหมายของการแสดงออก p21 ที่ผิดปกติ น่าแปลกที่เรายังพบว่าเครื่องหมายความชราภาพ p16ink4a แสดงออกในเซลล์ประชากรที่แตกต่างกันถึง p21 และไม่ได้รับผลกระทบจากการกำหนดเป้าหมายความชราภาพ งานวิจัยนี้ชี้ให้เห็นว่าการชราภาพอาจเริ่มพัฒนาเป็นการตอบสนองของเซลล์ที่ต่างกัน และการรักษาด้วยยา senolytic อาจช่วยในการส่งเสริมการสร้างอวัยวะใหม่

การรักษาด้วย senolytic แสดงให้เห็นมากขึ้นว่ามีผลดีในการเสริมสร้างการทำงานของเนื้อเยื่อ และบรรเทาอาการของโรคในเนื้อเยื่อต่างๆ อย่างไรก็ตาม ในหลายกรณี เป้าหมายเซลล์เฉพาะหรือตัวกลางระดับโมเลกุล ในวิฟ ยังคงต้องมีการระบุ การศึกษาของเราชี้ให้เห็นว่าเซลล์ p21-positive อาจเป็นเป้าหมายหลัก สิ่งนี้ได้รับการสนับสนุนจากการค้นพบที่ว่าการป้องกันจากการตายของเซลล์เป็นหน้าที่หลักของ p21 รวมถึงในเซลล์ชราภาพ และ senolytics หลายชนิด รวมถึงที่ใช้ที่นี่ ทำงานโดยการปิดกั้นวิถีการต่อต้านการตายของเซลล์ นอกจากนี้ เนื่องจาก p21 ทำหน้าที่ปกป้องเซลล์จากความเสียหาย การสูญเสีย p21 เป็นเวลานานในหนูที่มีอายุมากจึงมีแนวโน้มที่จะเกิดมะเร็งโดยการสูญเสียผลการป้องกันเซลล์นี้

สิ่งที่น่าสนใจคือการศึกษาของเราชี้ให้เห็นว่าการกำจัดเซลล์บวก p21 เพียงครั้งเดียวโดยใช้ senolytic มีผลดีต่อการฟื้นฟู แต่อาจไม่ส่งผลระยะยาวของการสูญเสีย p21 อย่างไรก็ตาม น่าประหลาดใจที่เราไม่เห็นผลของการรักษาด้วย senolytic ต่อการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของ p16ink4a ที่มีอยู่ก่อนการผ่าตัดตับ และซึ่งสามารถตรวจพบได้ในระยะเดียวกับที่ความสามารถในการสร้างใหม่ลดลง การศึกษาจำนวนมากแสดงให้เห็นว่าการกำหนดเป้าหมายการแสดงออกของ p16ink4a มีผลดีต่อเนื้อเยื่อที่มีอายุมากขึ้นและเสียหายได้อย่างไร อย่างไรก็ตาม ในกรณีส่วนใหญ่ สิ่งนี้ยังส่งผลให้ p21 และ p19arf ลดลง ทำให้ยากต่อการแยกแยะผลกระทบเฉพาะของแต่ละยีน

เนื่องจาก p16ink4a และ p21 แสดงออกในประชากรเซลล์ที่แตกต่างกันในการศึกษาของเรา สิ่งนี้เป็นนัยว่า p16ink4a ที่การแสดงออกในระดับนี้อย่างน้อยก็อาจมีผลประโยชน์ในตับเช่นกัน อย่างไรก็ตาม เหตุใดการรักษาด้วย senolytic จึงดูเหมือนว่าจะกำจัดเซลล์บวก p16ink4a ในบริบทอื่น ๆ และยังไม่ทราบที่นี่ แต่อาจเกี่ยวข้องกับระดับของการแสดงออก p16ink4a หรือการแสดงออกร่วมกับยีนชราภาพอื่น ๆ เนื่องจากระดับ p16ink4a สูงขึ้นตามอายุ บางทีด้วยอายุที่มากขึ้นหรือความเสียหายเรื้อรัง p21 และ p16ink4a จะถูกแสดงออกร่วมกัน และในระดับที่สูงขึ้นในเซลล์ประเภทเดียวกัน ส่งผลให้เกิดการตอบสนองของการชราภาพโดยสมบูรณ์ และสิ่งที่เราพบเห็นในที่นี้ก็คือระยะเริ่มต้นของการลดลงสะสมและแบบก้าวหน้าที่ มีความซับซ้อนมากขึ้นเมื่อเวลาผ่านไป



โพสต์เก่ากว่า โพสต์ใหม่กว่า