บทความอายุยืน

การจำกัดแคลอรี่ในมนุษย์เผยให้เห็นตัวควบคุมการเผาผลาญ ภูมิคุ้มกัน และอายุยืนยาว

การจำกัดแคลอรี่ในมนุษย์เผยให้เห็นตัวควบคุมการเผาผลาญ ภูมิคุ้มกัน และอายุยืนยาว

แม้ว่าการบริโภคอาหารที่ลดลงปานกลางซึ่งไม่ทำให้เกิดภาวะทุพโภชนาการ (การจำกัดแคลอรี่) มีประโยชน์ต่อสุขภาพและอายุขัยของสัตว์ทดลอง แต่ก็ไม่ใช่เรื่องง่ายเลยที่จะลดแคลอรี่ลง 40% ยิ่งไปกว่านั้น การยืดอายุขัยที่เกิดจากข้อจำกัดแคลอรี่ (cr) 40% ในสัตว์ฟันแทะทำให้เกิดความแตกต่างในการเจริญเติบโต การสืบพันธุ์ และการป้องกันภูมิคุ้มกัน ซึ่งทำให้การระบุเป้าหมายที่เลียนแบบ cr ที่เกี่ยวข้องกับการรักษาเป็นเรื่องที่ท้าทาย 

ใน บทความที่ตีพิมพ์ใน ศาสตร์Spadaro และเพื่อนร่วมงานพบว่า CR 14% ในมนุษย์ในช่วงสองปีแสดงให้เห็นว่าการทำงานของต่อมไทมัสดีขึ้น อวัยวะนี้อยู่ในหน้าอกระหว่างปอดและสร้างเซลล์เม็ดเลือดขาว (T lymphocytes) ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของระบบภูมิคุ้มกันและช่วยต่อสู้กับการติดเชื้อ นอกจากนี้ CR ยังนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงการทำงานของยีนในเนื้อเยื่อไขมัน (ไขมัน) ที่เกี่ยวข้องกับวิถีทางที่ควบคุมพลังงานชีวภาพของไมโตคอนเดรีย การตอบสนองต่อการอักเสบ และการมีอายุยืนยาว โดยเฉพาะอย่างยิ่ง กิจกรรมของยีนที่กระตุ้นการทำงานของเกล็ดเลือด acetylhydrolase (PLA2G7) ลดลงในมนุษย์ที่มีการจำกัดแคลอรี่ โดยแนะนำว่า PLA2G7 อาจเป็นสื่อกลางให้เกิดผลประโยชน์บางอย่างของ CR การปิดใช้งานยีน PLA2G7 ยืนยันการคาดเดานี้ในหนู ซึ่งลดการอักเสบและปรับปรุงเครื่องหมายของการทำงานของ thymic และฟังก์ชันการเผาผลาญบางอย่างในหนูอายุมาก

“การค้นพบนี้แสดงให้เห็นว่า PLA2G7 เป็นหนึ่งในตัวขับเคลื่อนผลกระทบของการจำกัดแคลอรี่” พูดว่า ผู้เขียนอาวุโส Vishwa Deep Dixit ซึ่งเป็นผู้อำนวยการศูนย์วิจัยผู้สูงอายุของ Yale “การระบุปัจจัยขับเคลื่อนเหล่านี้ช่วยให้เราเข้าใจว่าระบบเมตาบอลิซึมและระบบภูมิคุ้มกันพูดคุยกันอย่างไร ซึ่งสามารถชี้เราไปสู่เป้าหมายที่เป็นไปได้ที่สามารถปรับปรุงการทำงานของระบบภูมิคุ้มกัน ลดการอักเสบ และอาจถึงขั้นทำให้อายุยืนยาวขึ้นด้วยซ้ำ”

การจำกัดแคลอรี่ของหนูและผู้ชาย

การยืดอายุขัยที่ขับเคลื่อนด้วย cr ในสัตว์ฟันแทะมีความเกี่ยวข้องกับการเสียชีวิตที่เพิ่มขึ้นจากการติดเชื้อไวรัสและปรสิต รวมถึงการติดเชื้อในกระแสเลือด นอกเหนือจากการป้องกันโฮสต์แล้ว ระบบภูมิคุ้มกันที่มีอยู่ในทุกอวัยวะยังช่วยในการบูรณาการการเผาผลาญของเซลล์ การซ่อมแซมเนื้อเยื่อ และการทำงาน ดังนั้นการระบุสารประกอบที่เป็นประโยชน์ทางคลินิกซึ่งเลียนแบบ cr อาจเป็นเรื่องที่ท้าทาย นอกจากนี้ การบังคับ cr อย่างรุนแรงในสัตว์อาจทำให้เกิดการตอบสนองต่อความเครียดอย่างรุนแรง ซึ่งอาจเป็นอันตรายต่อระบบภูมิคุ้มกันโดยทำให้ต่อมไทมัสทำงานผิดปกติ

“เมื่อเราอายุมากขึ้น เราเริ่มรู้สึกว่าไม่มีทีเซลล์ใหม่ เนื่องจากเซลล์ที่เราทิ้งไว้นั้นไม่สามารถต่อสู้กับเชื้อโรคใหม่ๆ ได้ดี” Dixit กล่าว “นั่นเป็นเหตุผลหนึ่งที่ทำให้ผู้สูงอายุมีความเสี่ยงต่อการเจ็บป่วยมากขึ้น”

เพื่อจัดการกับความเกี่ยวข้องของ cr ต่อสุขภาพของมนุษย์ นักวิจัยได้ทำการทดลองทางคลินิกแบบครอบคลุมเกี่ยวกับผลกระทบระยะยาวของการลดการบริโภคพลังงาน (calerie) การศึกษานี้ออกแบบมาเพื่อทดสอบผลกระทบระยะยาวของ cr ระดับปานกลางเป็นเวลา 2 ปีต่อสรีรวิทยา ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพในการแก่ชรา และตัวทำนายอายุขัยของสุขภาพและการมีอายุยืนยาวในอาสาสมัครที่มีสุขภาพดี การศึกษาของ calerie พบว่ามนุษย์ได้รับ cr ที่ยั่งยืนประมาณ 14% เป็นเวลาสองปี ระดับ cr สมัครใจในมนุษย์ในสภาพความเป็นอยู่อิสระไม่ถึงขีดจำกัดแคลอรี่ที่บังคับ 25 ถึง 40% ในสัตว์ทดลอง และอาจเกี่ยวข้องกับกลไกเฉพาะ

“มีการถกเถียงกันมากมายว่าอาหารประเภทไหนดีกว่ากัน เช่น คาร์โบไฮเดรตหรือไขมันต่ำ โปรตีนที่เพิ่มขึ้น การอดอาหารเป็นระยะๆ ฯลฯ และฉันคิดว่าเวลาจะบอกได้ว่าสิ่งเหล่านี้สำคัญอย่างไร” Dixit กล่าว “แต่ CALERIE เป็นการศึกษาวิจัยที่มีการควบคุมอย่างดี ซึ่งแสดงให้เห็นการลดแคลอรี่อย่างง่ายๆ และไม่มีอาหารชนิดใดที่มีผลอย่างน่าทึ่งในแง่ของชีววิทยา และการเปลี่ยนสภาวะทางอิมมูโนเมตาบอลิซึมไปในทิศทางที่ปกป้องสุขภาพของมนุษย์ ดังนั้นจากมุมมองด้านสาธารณสุข ฉันคิดว่ามันให้ความหวัง”

ระบบภูมิคุ้มกันที่มีอยู่ในทุกอวัยวะช่วยในการบูรณาการการเผาผลาญของเซลล์ การซ่อมแซมเนื้อเยื่อ และการทำงาน

ทำให้ไธมัสมีการจำกัดแคลอรี่

การแก่ชราของต่อมไทมัสเกิดขึ้นก่อนการแก่ชราของอวัยวะอื่นๆ ซึ่งเป็นกระบวนการที่โดดเด่นด้วยการสะสมของไขมัน (ไขมัน) ของไทมัสที่เพิ่มขึ้น และการสูญเสียการผลิตเซลล์ภูมิคุ้มกันที่เรียกว่าทีเซลล์ลิมโฟไซต์ หนูที่ใช้ cr 40% ตลอดชีวิตจะรักษาการผลิตไทมิกของลิมโฟไซต์ (lymphopoiesis) ในช่วงปลายชีวิตและมีความหลากหลายของตัวรับ t เซลล์ (tcr) ในขณะที่ cr 14% ในมนุษย์ลดจำนวนลิมโฟไซต์ที่หมุนเวียนและไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบในเลือด . 

“เพราะเรารู้ว่าการอักเสบเรื้อรังระดับต่ำในมนุษย์เป็นสาเหตุสำคัญของโรคเรื้อรังหลายชนิด ดังนั้นจึงส่งผลเสียต่ออายุขัย” Dixit กล่าว “ในที่นี้เรากำลังถามว่า การจำกัดแคลอรี่ส่งผลอย่างไรต่อระบบภูมิคุ้มกันและระบบเมตาบอลิซึม และถ้ามันมีประโยชน์จริง ๆ เราจะควบคุมวิถีทางภายนอกที่เลียนแบบผลกระทบของมันในมนุษย์ได้อย่างไร”

Spadaro และเพื่อนร่วมงานได้ตรวจสอบการทำงานของ thymic ที่การตรวจวัดพื้นฐาน และหลังจากรักษา CR อย่างต่อเนื่องเป็นเวลาสองปีในผู้เข้าร่วม CALERIE ที่มีสุขภาพดีวัยกลางคน CR รักษาไว้เป็นเวลาสองปีทำให้มวลไทมิกและปริมาตรไทมิกรวมเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในผู้เข้าร่วมการศึกษา ผู้เข้าร่วมที่รับประทานอาหารที่ไม่เปลี่ยนแปลงไม่ได้แสดงการเปลี่ยนแปลงที่มีนัยสำคัญในปริมาณ thymic จากการตรวจวัดพื้นฐานถึงปีที่สอง เมื่อเปรียบเทียบกับค่าพื้นฐาน สองปีของ CR เพิ่ม T เซลล์ผู้ย้ายถิ่นฐาน thymic ล่าสุดอย่างมีนัยสำคัญในผู้เข้าร่วมการศึกษาส่วนใหญ่ ข้อมูลเหล่านี้อาจบ่งชี้ว่า CR 14% ในมนุษย์ที่มีสุขภาพดีจะกระตุ้นโปรแกรมการเผาผลาญภูมิคุ้มกันที่ป้องกันเนื้อเยื่อ ซึ่งสามารถปรับปรุงการทำงานของต่อมไทมัสโดยไม่ต้องเปลี่ยนแปลงทรานสคริปโตมของเซลล์ CD4 T

“ความจริงที่ว่า [ต่อมไทมัส] สามารถฟื้นฟูได้นั้น ในมุมมองของฉันนั้นน่าทึ่งมาก เพราะมีหลักฐานน้อยมากที่บอกว่าสิ่งนี้เกิดขึ้นในมนุษย์” Dixit กล่าว “การที่สิ่งนี้เป็นไปได้นั้นน่าตื่นเต้นมาก”

ต่อสู้กับไขมันด้วยการจำกัดแคลอรี่

การลดปริมาณแคลอรี่จะส่งผลให้การใช้คาร์โบไฮเดรต (กลูโคส) ลดลง และเปลี่ยนไปใช้การเผาผลาญจากไขมัน ดังนั้นผู้เข้าร่วมการศึกษา calerie จึงพบว่ามวลไขมันลดลง เนื่องจากเนื้อเยื่อไขมันยังมีระบบภูมิคุ้มกันประจำถิ่นที่ควบคุมการอักเสบ spadaro และเพื่อนร่วมงานจึงวัดผลกระทบของ cr ต่อการทำงานของยีนในการตัดชิ้นเนื้อเนื้อเยื่อไขมัน (ไขมัน) เมื่อเปรียบเทียบกับค่าพื้นฐาน หนึ่งปีของ cr เปลี่ยนแปลงการทำงานของยีนในเนื้อเยื่อไขมัน และความแตกต่างนี้ยังคงอยู่หลังจากสองปีของ cr ยีนที่มีการควบคุมขึ้นและลง 20 อันดับแรกในเนื้อเยื่อไขมันของมนุษย์หลังจาก cr 14% ระบุกิจกรรมของยีนก่อนหน้านี้ไม่ได้ถูกเน้นในการศึกษาสัตว์ฟันแทะ การเปลี่ยนแปลงของการทำงานของยีนในเนื้อเยื่อไขมันหลัง cr มีความคล้ายคลึงกับการเปลี่ยนแปลงที่สังเกตได้หลังการผ่าตัดลดความอ้วน

“เราพบการเปลี่ยนแปลงที่น่าทึ่งในยีน [กิจกรรม] ของเนื้อเยื่อไขมันหลังจากหนึ่งปีและต่อเนื่องไปจนถึงปีที่สอง” Dixit กล่าว “สิ่งนี้เผยให้เห็นยีนบางตัวที่เกี่ยวข้องกับการยืดอายุขัยของสัตว์ แต่ยังมีเป้าหมายในการเลียนแบบการจำกัดแคลอรี่ที่ไม่เหมือนใคร ซึ่งอาจปรับปรุงการเผาผลาญและการตอบสนองต้านการอักเสบในมนุษย์”

เราพบการเปลี่ยนแปลงที่น่าทึ่งในยีน [กิจกรรม] ของเนื้อเยื่อไขมันหลังจากหนึ่งปีและต่อเนื่องไปจนถึงปีที่สอง

Pla2g7 ซึ่งเป็นสื่อกลางในการจำกัดแคลอรี่ 

เนื่องจาก cr เป็นที่รู้กันว่าลดการอักเสบ spadaro และเพื่อนร่วมงานจึงได้ตรวจสอบผลกระทบของ cr ต่อการทำงานของยีนในเซลล์ภูมิคุ้มกันปฐมภูมิของการตอบสนองต่อการอักเสบเซลล์ไมอีลอยด์ ยีนที่คล้ายการอักเสบหลายยีนและยีนหลายยีนที่ไม่ทราบการทำงานในเซลล์ไมอีลอยด์ถูกยับยั้งโดยเฉพาะหลังจาก cr และมีการทับซ้อนกับยีนหกอันดับแรกที่ถูกยับยั้งที่ cr ทั้ง 1 และ 2 ปี ยีนหนึ่งดังกล่าวคือ pla2g7 ซึ่งหลั่งออกมาจากเซลล์ภูมิคุ้มกันที่เรียกว่ามาโครฟาจ ซึ่งกินเชื้อโรคและสลายสารประกอบที่สำคัญต่อการอักเสบ

เพื่อทดสอบว่าการสูญเสีย pla2g7 ส่งผลต่อการอักเสบหรือไม่ spadaro และเพื่อนร่วมงานได้ลบยีน pla2g7 ในหนู โดยเฉพาะในแมคโครฟาจ หนูที่ขาด pla2g7 ได้รับการปกป้องบางส่วนจากภาวะไขมันพอกตับ (รอยแผลเป็น) รวมถึงน้ำหนักที่เพิ่มขึ้นและมวลไขมันที่เพิ่มขึ้นเมื่อรับประทานอาหารที่มีไขมันสูง การเพิ่มของน้ำหนักที่ลดลงในหนูที่พร่อง pla2g7 นั้นสอดคล้องกับการใช้พลังงานที่เพิ่มขึ้นและการเผาผลาญไขมัน

“เราพบว่าการลด PLA2G7 ในหนูให้ประโยชน์คล้ายกับที่เราพบในการจำกัดแคลอรี่ในมนุษย์” โอลกา สปาดาโร อดีตนักวิทยาศาสตร์การวิจัยที่ Yale School of Medicine และผู้เขียนหลักของการศึกษากล่าว โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ต่อมไธมัสของหนูเหล่านี้ทำงานได้เป็นเวลานานขึ้น หนูได้รับการปกป้องจากการเพิ่มน้ำหนักที่เกิดจากอาหาร และได้รับการปกป้องจากการอักเสบที่เกี่ยวข้องกับอายุ

ข้อมูลจากการศึกษาในมนุษย์นี้ยังเกี่ยวข้องกับข้อขัดแย้งที่เกิดขึ้นจากการศึกษาในสัตว์ทดลองที่ตั้งคำถามถึงผลกระทบของ cr ต่อสุขภาพและการอักเสบ โดยรวมแล้ว การค้นพบเหล่านี้แสดงให้เห็นว่า cr ที่ยั่งยืนในมนุษย์กระตุ้นโปรแกรมกิจกรรมของยีนหลักที่ส่งเสริมการทำงานของระบบภูมิคุ้มกัน ลดการอักเสบ และเผยให้เห็นว่า pla2g7 เป็นหนึ่งในกลไกที่มีศักยภาพในการเลียนแบบผลประโยชน์ของ cr

“สปาดาโร และคณะ ให้ข้อมูลเชิงลึกใหม่เกี่ยวกับชีววิทยาของ PLA2G7 และบทบาทสำคัญของมันในการควบคุมภูมิคุ้มกันเมตาบอลิซึมและสภาวะสมดุลของระบบ” เขียน Timothy Rhoads และ Rozalyn Anderson ในมุมมองที่เกี่ยวข้อง “งานนี้เป็นตัวอย่างที่ดีของสิ่งที่จะได้รับจากการมุ่งเน้นไปที่กลไกที่เป็นรากฐานของผลประโยชน์ของ CR”

อ้างอิง:

Spadaro o, youm y, shchukina i และคณะ การจำกัดแคลอรี่ในมนุษย์เผยให้เห็นตัวควบคุมภูมิคุ้มกันของร่างกายในช่วงสุขภาพ ศาสตร์- 2022;375(6581):671-677. ดอย:10.1126/science.abg7292



โพสต์เก่ากว่า โพสต์ใหม่กว่า