บทความอายุยืน

ความชราภาพของเซลล์และการเสื่อมถอยของความรู้ความเข้าใจ: การล้างเซลล์ที่เหมือนซอมบี้ทำให้สมองมีสุขภาพดีขึ้นได้อย่างไร

ความชราภาพของเซลล์และการเสื่อมถอยของความรู้ความเข้าใจ: การล้างเซลล์ที่เหมือนซอมบี้ทำให้สมองมีสุขภาพดีขึ้นได้อย่างไร

หลายๆ คนมองว่าการหลงลืมหรือสูญเสียความทรงจำไปพร้อมๆ กับอายุที่เพิ่มมากขึ้น แต่มันจะต้องเป็นเช่นนี้หรือไม่? ด้วยความชุกของสภาวะที่เกี่ยวข้องกับการรับรู้ที่เพิ่มมากขึ้นเรื่อยๆ ตั้งแต่การสูญเสียความทรงจำระดับเล็กน้อยไปจนถึงภาวะสมองเสื่อมในรูปแบบที่รุนแรง นักวิจัยและผู้ป่วยต่างหวังว่าจะพบวิธีการรักษาใหม่ๆ ที่ปลอดภัยและมีประสิทธิภาพ เพื่อลดหรือป้องกันการเสื่อมสภาพของสมองที่เกี่ยวข้องกับวัย ตีพิมพ์ใน เซลล์แก่ชราการศึกษาล่าสุดจาก Mayo Clinic เพิ่มหลักฐานว่าการรักษาดังกล่าวอาจจะเกิดขึ้นในไม่ช้า

The walking dead: เซลล์ซอมบี้มีส่วนทำให้แก่ชราได้อย่างไร

ในการศึกษานี้ ogrodnik และเพื่อนร่วมงานได้ศึกษาว่าการกำจัดเซลล์ชราภาพออกจากร่างกายมีบทบาทในการชะลอหรือฟื้นฟูความชราของสมองได้อย่างไร พูดง่ายๆ ก็คือ การชราภาพคือการที่เซลล์หยุดแบ่งตัวและสูญเสียการทำงาน การยับยั้งการเติบโตแบบถาวรนี้เกิดขึ้นเมื่ออายุที่เพิ่มขึ้นหรือตอบสนองต่อตัวกระตุ้นต่างๆ รวมถึงการอักเสบและการสะสมของสายพันธุ์ออกซิเจนที่เกิดปฏิกิริยา ซึ่งเป็นสารประกอบที่ไม่เสถียรที่ทำให้เกิดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น ทำลายเซลล์และ dna

อีกปัจจัยหนึ่งที่มีบทบาทในการทำให้เซลล์แก่คือความยาวของเทโลเมียร์ เทโลเมียร์ สามารถจินตนาการได้ว่าเป็นปลอกพลาสติกที่ปกป้องปลายเชือกผูกรองเท้า เนื่องจากสาย DNA ที่ซ้ำกันเหล่านี้ "ปกคลุม" ปลายโครโมโซมของเรา ฝาครอบเหล่านี้ช่วยปกป้องข้อมูลทางพันธุกรรมที่สำคัญภายในโครโมโซมจากความเสียหายและความผิดปกติ เทโลเมียร์และความชราภาพของเซลล์มีความสัมพันธ์กันค่อนข้างดี เนื่องจากเทโลเมียร์จะสั้นลงตามการแบ่งเซลล์แต่ละเซลล์ เมื่อเซลล์ถึงปลายเทโลเมียร์ เซลล์นั้นจะไม่สามารถทำซ้ำได้อีกต่อไป และจะถือว่าเซลล์ชราภาพ

อย่างไรก็ตาม แม้ว่าเซลล์แก่เหล่านี้จะสูญเสียการทำงาน แต่ก็ไม่ตาย แทนที่จะดำเนินการตามขั้นตอนและโปรแกรมการตายของเซลล์ที่เรียกว่าอะพอพโทซิส เซลล์ชราจะเข้าสู่สถานะ "คล้ายซอมบี้" ที่สร้างความเสียหายให้กับเนื้อเยื่อและเซลล์ข้างเคียง ความเสียหายนี้เกิดขึ้นผ่านคุณลักษณะที่เรียกว่าฟีโนไทป์ของการหลั่งที่เกี่ยวข้องกับการชราภาพ (sasp) ซึ่งหลั่งสารทำลายล้างจำนวนมาก รวมถึงไซโตไคน์ คีโมไคน์ และปัจจัยการเจริญเติบโต เป็นผลให้การอักเสบและความเสียหายที่มาพร้อมกับความชราภาพของเซลล์มีส่วนทำให้เกิดความผิดปกติของเนื้อเยื่อและอวัยวะที่เกี่ยวข้องกับอายุ และโรคเรื้อรังต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับอายุ 

เทโลเมียร์เป็นฝาปิดที่ปกป้องข้อมูลทางพันธุกรรมที่สำคัญภายในโครโมโซมจากความเสียหายและความผิดปกติ
เทโลเมียร์เป็นส่วนปิดท้ายที่ปกป้องข้อมูลทางพันธุกรรมที่สำคัญภายในโครโมโซมจากความเสียหายและความผิดปกติ

ความชราภาพและการรับรู้ลดลง: สถานการณ์ไก่หรือไข่

แม้ว่าอวัยวะทั้งหมดจะได้รับผลกระทบจากการสะสมของเซลล์ชราภาพ แต่สมองก็มีความเสี่ยงเป็นพิเศษต่อความเสียหายที่เกิดจากเซลล์คล้ายซอมบี้เหล่านี้และการหลั่งของการอักเสบที่เกี่ยวข้อง การวิจัยก่อนหน้า พบว่าการกำจัดเซลล์ชราภาพในหนูช่วยปรับปรุงสภาวะทางระบบประสาทต่างๆ รวมถึงโรคอัลไซเมอร์และพาร์กินสัน และโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง อย่างไรก็ตาม เรายังไม่ทราบแน่ชัดว่าสิ่งใดเกิดก่อน: การสะสมของเซลล์ชราภาพทำให้เกิดโรคเกี่ยวกับระบบประสาทเสื่อม หรือโรคเกี่ยวกับระบบประสาทเสื่อมทำให้เกิดการชราภาพของเซลล์เพิ่มขึ้นหรือไม่ 

Ogrodnik และเพื่อนร่วมงานมุ่งหวังที่จะเปิดเผยคำตอบสำหรับคำถามไก่หรือไข่นี้โดยใช้สารประกอบ senolytics ที่แตกต่างกันซึ่งสามารถกำจัดเซลล์ชราออกจากร่างกายได้ พวกเขามีแนวทางที่แตกต่างกันสองวิธี โดยใช้ยาตัวเดียว AP20187 (“AP”) หรือค็อกเทล senolytic ที่เรียกกันทั่วไปว่า DQ ซึ่งเป็นการผสมผสานระหว่างยาเคมีบำบัด dasatinib และ เควอซิติน (สารต้านอนุมูลอิสระที่พบในผักและผลไม้หลายชนิด)

แม้ว่า dq จะเป็นสาร senolytic ที่ไม่เฉพาะเจาะจงและไม่มีเป้าหมายเดียว ap จะกำหนดเป้าหมายเซลล์อย่างชัดเจนด้วยการกระตุ้นระดับสูงของ p16Ink4a (หน้า 16) โปรตีนนี้จะสะสมในเซลล์ตามอายุและถือเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของการชราภาพ ในการศึกษานี้ ทีมวิจัยคาดการณ์ว่าการใช้ซีโนไลติกส์แบบไม่เฉพาะเจาะจงร่วมกันจะมีประสิทธิภาพในการล้างเซลล์ชรามากกว่าการกำหนดเป้าหมายวิถีทางเดียว เนื่องจากเซลล์ชราภาพบางเซลล์ไม่ได้มีลักษณะเฉพาะด้วยระดับ p16 สูง 

ตรวจดูภายในสมองของหนูที่มีอายุมาก

แม้จะทราบกันว่าเซลล์ชราจะสะสมอยู่ในสมองตามอายุ แต่นักวิจัยยังไม่ได้ระบุว่าเซลล์สมองประเภทใดที่ได้รับผลกระทบมากที่สุดจากกระบวนการนี้ เพื่อชี้แจงสิ่งนี้ ogrodnik และเพื่อนร่วมงานเปรียบเทียบเซลล์และโปรตีนที่ประกอบเป็นฮิบโปแคมปัสซึ่งเป็นพื้นที่ของสมองที่รับผิดชอบในการเรียนรู้และการสร้างความทรงจำระหว่างหนูอายุ 4 เดือนกับหนูอายุ 24 เดือน (ประมาณ เป็นตัวแทนของมนุษย์ในยุค 70) 

ทีมวิจัยจาก mayo clinic พบว่าหนูสูงอายุมีระดับ p16 เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในเซลล์ที่ไม่ใช่เซลล์ประสาทที่เรียกว่า microglia และ oligodendrocyte progenitor cells (opcs) เซลล์จุลินทรีย์นำไปสู่การตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันในระบบประสาทส่วนกลาง (cns) ในขณะที่ opc สนับสนุนการเจริญเติบโตของเปลือกป้องกันบนเส้นใยประสาทที่เรียกว่าไมอีลิน หนูอายุยังเพิ่มการกระตุ้นและขนาดเซลล์ของไมโครเกลีย ซึ่งเกิดขึ้นพร้อมกับการอักเสบและการแก่ชรา แม้ว่าไมโครเกลียจะเป็นเซลล์สำคัญของระบบประสาทส่วนกลาง แต่การทำงานมากเกินไปนั้นเป็นอันตรายต่อสุขภาพสมองและก่อให้เกิดโรคเกี่ยวกับระบบประสาทเสื่อม

ฮิปโปแคมปีที่มีอายุมากขึ้นยังมีระดับของสารประกอบที่ก่อให้เกิดการอักเสบที่เรียกว่าไซโตไคน์เพิ่มขึ้นอย่างเห็นได้ชัด ซึ่งรวมถึงสารที่เรียกว่า interleukin-1ɑ (il-1ɑ) ซึ่งเป็นตัวกระตุ้นของ sasp การลดระดับ il-1ɑ อาจชะลอหรือป้องกันการหลั่งของการอักเสบที่มาจากเซลล์ชราภาพ สุดท้าย หนูที่มีอายุมากกว่ามีระดับเซลล์ภูมิคุ้มกันที่เรียกว่าทีเซลล์ที่แทรกซึมเข้าไปในสมองเพิ่มขึ้น เช่นเดียวกับไมโครเกลีย ทีเซลล์มีประโยชน์และมีความสำคัญ แต่พวกมันมีความเกี่ยวข้องกับการเสื่อมของระบบประสาทเมื่อพวกมันแทรกซึมเข้าไปในสมอง เนื่องจาก sasp รับสมัครเซลล์เหล่านี้ และอาจกลายเป็นทีเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับการชราภาพซึ่งส่งเสริมการอักเสบ

Microglia ที่โอ้อวดเป็นอันตรายต่อสุขภาพสมองและก่อให้เกิดโรคทางระบบประสาท
Microglia ที่โอ้อวดเป็นอันตรายต่อสุขภาพสมองและมีส่วนทำให้เกิดโรคทางระบบประสาท

ประโยชน์ในการส่งเสริมสมองของเซโนไลติกส์

แม้ว่าการเปลี่ยนแปลงของสมองที่เกี่ยวข้องกับอายุจะส่งผลเสียต่อร่างกายเหล่านี้ แต่การรักษาด้วยการสลายไขมันในเลือดก็สามารถบรรเทาความเสียหายส่วนใหญ่ได้ ในการทดลองครั้งที่สอง นักวิจัยให้ยา ap หรือ dq เป็นระยะๆ เป็นเวลาสองเดือนกับหนูอายุ 4 เดือนและหนูอายุ 25-29 เดือน แม้ว่า ap จะกำหนดเป้าหมายไปที่ p16 โดยเฉพาะ แต่การรักษาทั้ง ap และ dq นำไปสู่การลดลงอย่างมีนัยสำคัญในระดับ microglial p16 ซึ่งจากนั้นก็ลดการทำงานของ microglial มากเกินไปและกิจกรรม sasp นอกจากนี้ การบำบัดด้วย dq ยังช่วยลดการแทรกซึมของทีเซลล์ในฮิบโปแคมปัสและกิจกรรมของ il-1ɑ ที่สูงที่พบในหนูอายุ ซึ่งช่วยลดวิถีทางของ sasp ต่อไป

การกลับตัวของเครื่องหมายความชราของสมองยังแปลไปสู่การรับรู้ที่ดีขึ้นและความจำเชิงพื้นที่ ความสามารถในการจดจำว่าวัตถุนั้นสัมพันธ์กับวัตถุอื่นตรงไหน การรักษา ap หรือ dq เป็นเวลาสองเดือนช่วยลดความเสื่อมถอยทางสติปัญญาที่เห็นได้ตามอายุอย่างมีนัยสำคัญ วัดนี้โดย stone t-maze ซึ่งเป็นการทดสอบที่ต้องอาศัยระบบนำทางของสมองในการหลบหนีจากน้ำตื้น 

หลังการรักษาด้วย ap หรือ dq หนูที่มีอายุมากแสดงจำนวนข้อผิดพลาดที่เกิดขึ้นในเขาวงกตลดลงอย่างมีนัยสำคัญ แม้ว่าเวลาในการดำเนินการให้เสร็จสิ้นยังคงไม่เปลี่ยนแปลงก็ตาม เนื่องจากการรักษาด้วย senolytic ช่วยบรรเทาความเสื่อมถอยทางสติปัญญาที่เกี่ยวข้องกับอายุ และหนูมีสัญญาณของการชราภาพมากเกินไปก่อนที่จะเกิดภาวะสมองเสื่อม ผลลัพธ์เหล่านี้เพิ่มหลักฐานที่แสดงว่าการสะสมของเซลล์ในวัยชรามีส่วนทำให้เกิดโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท และไม่ใช่อย่างอื่น “การสังเกตของเราแสดงหลักฐานที่ชี้ให้เห็นว่าการกวาดล้างเซลล์ชราอาจเป็นกลยุทธ์ที่มีแนวโน้มในการชุบตัวสมองที่แก่ชรา” ผู้เขียนเสนอ

Dq สามารถส่งในมนุษย์ได้หรือไม่?

แม้ว่าผลลัพธ์ของการบำบัดซีโนไลติกเหล่านี้มีแนวโน้มดีในหนู แต่ก็มีข้อมูลที่จำกัดเกี่ยวกับการใช้ dq เพื่อล้างเซลล์ชราภาพในมนุษย์ ไม่ต้องพูดถึงในการแก้ไขความบกพร่องทางสติปัญญา หนึ่ง การทดลองทางคลินิกขนาดเล็ก โดยศึกษาผลของการรักษา DQ แบบไม่ต่อเนื่องและระยะสั้นในผู้ป่วย 14 รายที่เป็นโรคปอดที่อันตรายถึงชีวิตสูง โดยไม่ทราบสาเหตุ (IPF) แม้ว่า DQ ก่อให้เกิดผลข้างเคียงเล็กน้อยถึงปานกลาง รวมถึงอาการไอ หายใจลำบาก อาการไม่สบายทางเดินอาหาร และอาการเสียดท้อง การรักษาด้วย senolytic ได้ปรับปรุงเครื่องหมายหลายประการของการทำงานทางกายภาพ ซึ่งทำให้ผู้ป่วย IPF แย่ลงเรื่อยๆ “ข้อมูลของเราเป็นข้อพิสูจน์แนวคิดสำหรับการแทรกแซง senolytic ซึ่งเป็นช่องทางการรักษาที่มีศักยภาพในการบรรเทาความบกพร่องทางสติปัญญาที่เกี่ยวข้องกับอายุ” ผู้เขียนสรุป

แม้ว่าการทดลองนี้มีความเสี่ยงต่ำและมีประโยชน์สูง แต่จำเป็นต้องมีการทดลองทางคลินิกกับมนุษย์ที่มีโรคต่างๆ หรือผู้สูงวัยตามธรรมชาติมากขึ้น เพื่อประเมินความปลอดภัยและประสิทธิภาพของการทดลองอย่างเต็มที่ นอกจากนี้ แม้ว่าเคอร์ซิตินที่เป็นสารประกอบจากธรรมชาติได้แสดงให้เห็นถึงศักยภาพในการกระตุ้นสมองในการศึกษาในสัตว์ทดลอง แต่การศึกษาในมนุษย์กลับไม่ได้คุณประโยชน์เสมอไป ความคลาดเคลื่อนนี้อาจเป็นเพราะเควอซิตินมีการดูดซึมในลำไส้ต่ำ และอาจไม่สามารถทะลุผ่านอุปสรรคในเลือดและสมองที่มีการคัดเลือกสูงซึ่งแยกเลือดออกจากระบบประสาทส่วนกลางได้

ดังนั้น การรับประทานเควอซิตินเพียงอย่างเดียวอาจไม่ก่อให้เกิดประโยชน์ด้านการรับรู้แบบเดียวกับที่พบในการศึกษาในสัตว์ทดลองนี้ ต้องใช้ทั้งสองอย่างร่วมกัน แม้ว่าสารประกอบทั้งสองจะได้รับการรับรองจาก fda แต่ปัจจุบัน dasatinib มีจำหน่ายเฉพาะในตลาดสำหรับการรักษาด้วยเคมีบำบัดแบบต้องมีใบสั่งยาเท่านั้น ไม่ใช่แค่ใครก็สามารถออกไปซื้อมันได้ในสหรัฐอเมริกา สำหรับตอนนี้ dq เดียวที่คุณสามารถซื้อได้ที่ร้านค้าคือ dairy queen 


อ้างอิง:

Amaya-Montoya M, Pérez-Londoño A, Guatibonza-García V, Vargas-Villanueva A, Mendivil CO. การชราภาพของเซลล์เป็นเป้าหมายในการรักษาโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ: การทบทวน พล.อ. 2020;37(4):1407-1424. ดอย:10.1007/s12325-020-01287-0

Baker DJ, Wijshake T, Tchkonia T และคณะ การกวาดล้างของเซลล์ชราภาพเชิงบวก p16Ink4a ช่วยชะลอความผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับความชรา ธรรมชาติ- 2011;479(7372):232-236. เผยแพร่เมื่อ 2 พฤศจิกายน 2554 ดอย:10.1038/ธรรมชาติ10600

ผู้พิพากษา jn, nambiar am, tchkonia t และคณะ senolytics ในภาวะพังผืดในปอดที่ไม่ทราบสาเหตุ: ผลลัพธ์จากการศึกษานำร่องแบบเปิดฉลากครั้งแรกในมนุษย์ อีไบโอเมดิซิน- 2019;40:554-563. ดอย:10.1016/j.ebiom.2018.12.052

Ogrodnik M, Evans SA, Fielder E และคณะ การกวาดล้างเซลล์ชราภาพทั่วร่างกายช่วยบรรเทาอาการอักเสบของสมองที่เกี่ยวข้องกับอายุและความบกพร่องทางสติปัญญาในหนู [เผยแพร่ออนไลน์ก่อนพิมพ์ 20 ม.ค. 2021] เซลล์แก่ชรา. 2021;e13296. ดอย:10.1111/acel.13296

Zhang P, Kishimoto Y, Grammatikakis I และคณะ การบำบัดด้วย Senolytic ช่วยลดความชราภาพของเซลล์ต้นกำเนิด oligodendrocyte ที่เกี่ยวข้องกับ Aβ และการขาดดุลทางปัญญาในแบบจำลองโรคอัลไซเมอร์ แนท เนโรไซ. 2019;22(5):719-728. ดอย:10.1038/s41593-019-0372-9



โพสต์เก่ากว่า โพสต์ใหม่กว่า