บทความอายุยืน

NMN สามารถซ่อมแซม DNA ที่เสียหายได้หรือไม่?

ความเสียหายของ DNA สะสมตามอายุเนื่องจากความสามารถในการซ่อมแซม DNA ลดลง

ความเสียหายต่อ dna ของเรานั้นเป็นสิ่งที่หลีกเลี่ยงไม่ได้ เนื่องจากเซลล์ของเราต้องเผชิญกับสารประกอบที่เป็นอันตรายอย่างต่อเนื่องซึ่งสามารถทำให้เกิดการกลายพันธุ์ โปรตีนที่พับผิด และ ความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย- แม้ว่าโดยปกติเซลล์ของเราจะทำงานอย่างมีประสิทธิภาพเพื่อซ่อมแซมชิ้นส่วน DNA ที่เสียหาย แต่ความสามารถนี้จะลดลงเมื่อเราอายุมากขึ้น ซึ่งนำไปสู่การแก่เร็วและการพัฒนาของโรค 

การศึกษาล่าสุด จากทีมวิจัยที่ Harvard Medical School ได้ค้นพบวิธีการใหม่ที่อาจเป็นวิธีการแก้ปัญหาความผิดปกติของการซ่อมแซม DNA ที่เกี่ยวข้องกับอายุ 

ในบทความนี้ เราจะเจาะลึกว่าความเสียหายของ dna ส่งผลต่อความชราอย่างไร ความเชื่อมโยงระหว่างโปรตีนบางชนิดที่เกี่ยวข้องกับการซ่อมแซม dna และรายละเอียดเกี่ยวกับการศึกษาที่ก้าวล้ำของ harvard นี้ 

ความเสียหายของ dna และการแก่ชรา

ความเสียหายของ dna เกิดขึ้นจากแหล่งภายนอกทั้งสองแหล่ง เช่น แสงแดดที่มากเกินไปบนผิวหนัง อากาศเสียที่เราสูดดม หรืออาหารที่มียาฆ่าแมลงเต็มไปหมดที่เราบริโภค เช่นเดียวกับจากแหล่งภายนอก เช่น การสะสมของสารประกอบอนุมูลอิสระที่ทำให้เกิดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันใน ร่างกาย.

เมื่อความเสียหายนี้ไม่ถูกตรวจสอบ การแก่ชราจะดำเนินไปอย่างรวดเร็วยิ่งขึ้นเมื่อการชราภาพของเซลล์ เทโลเมียร์สั้นลง และความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น เซลล์ชราภาพ เป็นกลุ่มที่หยุดการแบ่งตัวและทำงานผิดปกติ ทำให้เกิดการอักเสบที่เซลล์ข้างเคียง อายุขัยสั้นลง และเพิ่มความเสี่ยงต่อโรคทางระบบประสาทและเมตาบอลิซึม 

ความยาวเทโลเมียร์มีความสัมพันธ์คล้ายคลึงกับโรคและการมีอายุยืนยาว เทโลเมียร์เป็นฝาปิดปลายป้องกันโครโมโซมของเรา เทโลเมียร์ที่สั้นลงเชื่อมโยงกับอายุขัยที่สั้นลง  

ความเชื่อมโยงระหว่าง nad+ และโปรตีนซ่อมแซม dna 

Nad+ (นิโคตินาไมด์ อะดีนีน ไดนิวคลีโอไทด์) เป็นเอนไซม์ที่พบในทุกเซลล์ในร่างกายของเรา เป็นที่ทราบกันดีว่าระดับ nad+ ลดลงตามอายุ การลดลงนี้เป็นสาเหตุสำคัญของโรคและความผิดปกติต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับวัย รวมถึงการแก่ก่อนวัยด้วย 

วิธีหนึ่งที่รักษาระดับ nad+ ที่สูงขึ้นจะช่วยให้มีอายุยืนยาวได้ก็คือการเปิดใช้งาน เซอร์ทูอินส์ซึ่งเป็นโปรตีนที่ควบคุมการเผาผลาญของเซลล์และชะลอความชรา 

โปรตีนที่เป็นประโยชน์อีกชนิดหนึ่งในการยืดอายุขัยคือ parp1 (poly[adp-ribose] polymerase 1) ซึ่งมีหน้าที่หลักในการซ่อมแซม dna ที่เสียหาย ทั้ง parp1 และตระกูล sirtuin ต้องใช้ nad+ เพื่อให้ทำงานได้อย่างถูกต้อง ตามที่อธิบายไว้ในบทความเดือนตุลาคม 2017 ที่ตีพิมพ์ใน ธรรมชาติทบทวนชีววิทยาของเซลล์โมเลกุล, Parp1 ทำงานเป็นเอนไซม์อเนกประสงค์ ซึ่งสามารถซ่อมแซมการแตกตัวของ dna แบบเกลียวเดี่ยวและเกลียวคู่ได้ 

นอกจากนี้ parp1 ยังสามารถทำให้ส้อมการจำลองดีเอ็นเอมีความเสถียรและปรับเปลี่ยนโครงสร้างโครมาตินได้ โครมาตินเป็นแพ็คเกจขนาดกะทัดรัดของ dna และโปรตีนภายในนิวเคลียส การปรับเปลี่ยนโครงสร้างเป็นวิธีหนึ่งในการควบคุมการแสดงออกของยีน 

โปรตีนอีกชนิดหนึ่งที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการนี้เรียกว่า dbc1 ซึ่งมีผลเสียต่อสุขภาพและอายุยืนยาว dbc1 ยับยั้งหนึ่งใน sirtuins นั่นคือ sirt1 และยังจับกับ parp1 อย่างแน่นหนาอีกด้วย เมื่อ dbc1 จับกับ parp1 หมายความว่า parp1 ไม่สามารถทำงานหลักในการซ่อมแซม dna ได้ ซึ่งนำไปสู่การสะสมของ dna ที่เสียหาย โปรตีนที่พับผิด และเซลล์ชราภาพ 

อย่างไรก็ตาม นักวิจัยจาก harvard พบวิธีที่จะเอาชนะความสัมพันธ์อันแน่นแฟ้นระหว่าง parp1 และ dbc1 โดยใช้สารตั้งต้น nad+ นั่นคือ nmn (nicotinamide mononucleotide) เอ็นเอ็มเอ็น เป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพในการเพิ่มระดับ NAD+ เนื่องจากจะเข้าสู่เซลล์อย่างรวดเร็วและแปลงเป็น NAD+ โดยตรง 

เมื่อระดับ nad+ เพิ่มขึ้น พันธะระหว่าง parp1 และ dbc1 จะถูกรบกวน เนื่องจาก dbc1 ยังมีความสามารถในการจับกับ nad+ อีกด้วย ดังนั้น nad+ จึงเชื่อมโยงกับ dbc1 โดยปล่อยให้ parp1 เป็นอิสระ โดยพื้นฐานแล้ว ยิ่งคุณมี nad+ มากเท่าใด parp1 ก็สามารถทำงานได้ดีขึ้นเท่านั้น สิ่งนี้นำไปสู่การซ่อมแซม dna ที่ดีขึ้นและสารประกอบที่สร้างความเสียหายน้อยลงซึ่งมีส่วนทำให้เกิดความชรา 

ในการเสื่อมสภาพตามวัยโดยทั่วไป ระดับ nad+ จะลดลง และ dbc1 จะจับกับ parp1 มากขึ้น ส่งผลให้ไม่สามารถซ่อมแซม dna ได้อย่างเหมาะสม อย่างไรก็ตาม กระบวนการนี้สามารถแก้ไขได้โดยการเพิ่ม nad+ ผ่าน NMN เสริม

โปรตีน parp1 ทำหน้าที่ซ่อมแซม dna nad+ เพิ่มกิจกรรมของ parp1

การซ่อมแซม nmn และ dna: การวิจัยล่าสุด 

การศึกษาจากทีม harvard medical school ซึ่งตีพิมพ์เมื่อเดือนมีนาคม 2017 ศาสตร์เป็นคนแรกที่สร้างความเชื่อมโยงระหว่าง NAD+, PARP1 และ DBC1 โดยใช้เซลล์ไตจากตัวอ่อนของมนุษย์ พวกเขายืนยันว่าคอมเพล็กซ์ PARP1-DBC1 จะลดลงเมื่อมี NAD+ แพร่หลาย

ต่อไป นักวิจัยมีวัตถุประสงค์เพื่อตรวจสอบว่าการเชื่อมโยงนี้สามารถอนุมานกับสัตว์ได้หรือไม่ ในหนูที่มีอายุมากกว่า พวกเขาพบว่าระดับ nad+ ในตับต่ำกว่าหนูอายุน้อยกว่า ซึ่งคาดว่าจะเป็นไปตามอายุ นอกจากนี้ พวกเขาพบว่าหนูที่มีอายุมากกว่ามีจำนวนคอมเพล็กซ์ dbc1 และ parp1 ที่ถูกผูกไว้สูงกว่า โดยมีกิจกรรม parp1 ในระดับที่ต่ำกว่า

หลังจากที่หนูดื่มน้ำที่เสริมด้วย nmn เป็นเวลาหนึ่งสัปดาห์ ระดับ nad+ ของพวกมันก็เพิ่มขึ้น และสารเชิงซ้อน dbc1-parp1 ก็หยุดชะงัก ทั้งในหนูอายุน้อยและหนูสูงวัย nmn คืนค่ากิจกรรม parp1 ในหนูที่มีอายุมากกว่า ทำให้สามารถทำหน้าที่เป็นโปรตีนซ่อมแซม dna ได้อย่างเต็มที่

อีกวิธีหนึ่งที่ dna ได้รับความเสียหายคือผ่านการฉายรังสี ซึ่งสามารถเกิดขึ้นได้จากการสัมผัสรังสียูวี รวมถึงจากการรักษาพยาบาล ในการทดลองเพิ่มเติมในรายงานฉบับเดียวกัน หนูที่มีอายุมากกว่าได้รับการฉายรังสีแกมมา ซึ่งโดยปกติแล้วจะทำให้ dna เสียหายอย่างรุนแรงและสูญเสียเซลล์เม็ดเลือดขาวและเม็ดเลือดแดง 

อย่างไรก็ตาม หนูที่ได้รับ nmn เสริมจะมีความเสียหายของ dna ลดลงและได้รับการปกป้องจากการสูญเสียเซลล์ที่เกิดจากรังสีโดยทั่วไป 

โดยรวมแล้ว ผลลัพธ์เหล่านี้บ่งชี้ว่า nmn นำไปสู่การซ่อมแซม dna และการป้องกันความเสียหายของ dna ที่เกิดจากรังสี ผ่านกลไกการเพิ่ม nad+ และ parp1 ในขณะเดียวกันก็ลดความสามารถของ dbc1 ที่จะจับกับ parp1

การศึกษาที่ตีพิมพ์ในเดือนมกราคม 2020 มาจาก ธรรมชาติ ได้ผลลัพธ์ที่คล้ายกันจากการทดลองเพาะเลี้ยงเซลล์ นักวิจัยได้ใช้เซลล์ที่แสดง XRCC1 ซึ่งเป็นโปรตีนอีกชนิดหนึ่งที่เกี่ยวข้องกับการซ่อมแซม DNA เมื่อความเสียหายของ DNA เกิดขึ้น PARP1 จะเพิ่มกิจกรรมของ XRCC1 

หลังจากกระตุ้นให้เกิดความเสียหายต่อเซลล์ผ่านการฉายรังสีไมโครด้วยเลเซอร์แล้ว ได้มีการนำสารตั้งต้น nad+ nmn และ nr (นิโคตินาไมด์ไรโบไซด์) มาใช้ พวกเขาพบว่าการมี nad+ ทำให้เกิดการควบคุม parp1 และ xrcc1 เพื่อซ่อมแซม dna ที่เสียหาย 

แม้ว่าการศึกษาเหล่านี้จะให้ผลลัพธ์ที่น่ายินดี แต่การวิจัยจนถึงขณะนี้ทำได้เฉพาะกับการเพาะเลี้ยงเซลล์และสัตว์เท่านั้น ดังนั้นเราจึงไม่ทราบแน่ชัดว่าการเสริม nmn จะสามารถซ่อมแซม dna ที่เสียหายในมนุษย์ได้หรือไม่ จนกว่าจะมีการทดลองทางคลินิก 

ประเด็นสำคัญ: 

  • ความเสียหายของ dna สามารถเกิดขึ้นได้จากสิ่งแวดล้อม อาหาร หรือแหล่งภายใน เมื่ออายุมากขึ้น กลไกในการซ่อมแซมความเสียหายของ dna ก็จะเสื่อมลง
  • นักวิจัยพบว่าการเสริม nmn ช่วยเพิ่มระดับ nad+ ซึ่งช่วยให้โปรตีนซ่อมแซม dna parp1 ทำงานได้เต็มที่ 
  • นี่เป็นสิ่งสำคัญเนื่องจากความเสียหายสะสมต่อ dna และโปรตีนจะช่วยเร่งกระบวนการชราและเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดโรคเรื้อรัง 

อ้างอิง: 

Li J, Bonkowski MS, Moniot S และคณะ ช่องจับ NAD+ ที่ได้รับการอนุรักษ์ซึ่งควบคุมปฏิกิริยาระหว่างโปรตีนและโปรตีนในช่วงอายุ ศาสตร์- 2017;355(6331):1312-1317. ดอย:10.1126/science.aad8242

พรีโต ลี, เกรฟส์ เอสไอ, ดีเจเบเกอร์ ข้อมูลเชิงลึกจากการศึกษา in vivo เรื่องความชราภาพของเซลล์ เซลล์. 2020;9(4):954. เผยแพร่เมื่อ 13 เมษายน 2020 ดอย:10.3390/cells9040954

Ray Chaudhuri A, Nussenzweig A. บทบาทที่หลากหลายของ PARP1 ในการซ่อมแซม DNA และการเปลี่ยนแปลงโครมาติน Nat Rev Mol เซลล์ไบโอล 2017;18(10):610-621. ดอย:10.1038/nrm.2017.53

ทิวารี วี, วิลสัน dm 3 ความเสียหายของ dna และข้อบกพร่องในการซ่อมแซม dna ที่เกี่ยวข้องในโรคและการแก่ก่อนวัย ฉันคือเจฮัมเจเน็ต. 2019;105(2):237-257. ดอย:10.1016/j.ajhg.2019.06.005

วิลค์ เอ, ฮายัต เอฟ, คันนิงแฮม อาร์ และคณะ nad+ ภายนอกเซลล์ช่วยเพิ่มความสามารถในการซ่อมแซม dna ที่ขึ้นกับ parp โดยไม่ขึ้นกับการทำงานของ cd73 ตัวแทนวิทยาศาสตร์- 2020;10(1):651. เผยแพร่เมื่อ 2020 ม.ค. 20. ดอย:10.1038/s41598-020-57506-9



โพสต์เก่ากว่า โพสต์ใหม่กว่า