บทความอายุยืน

Transporter เฉพาะ NMN ที่เพิ่งค้นพบ: Slc12a8

Slc12a8 - Transporter เฉพาะ NMN ที่เพิ่งค้นพบ

การศึกษาใหม่ที่ตีพิมพ์ใน การเผาผลาญตามธรรมชาติ ได้นำเสนอตัวขนส่งเยื่อหุ้มเซลล์ชนิดใหม่โดยเฉพาะ เอ็นเอ็มเอ็น- เข้ารหัสโดย Slc12a8 ยีนจะทำให้ NMN สามารถเข้าไปอยู่ในเซลล์ได้โดยตรง แนด+ การผลิต. การวิจัยที่ทำในสาขาเซลล์ การเผาผลาญ ได้ระบุการลดลงตามอายุของ NAD+ ซึ่งส่งผลเสียต่อการผลิตพลังงานภายในเซลล์ ความพร้อมใช้งานของ NAD+ ที่ลดลงเมื่อเวลาผ่านไปนี้มีความเกี่ยวข้องกับภาวะเรื้อรังหลายอย่างที่เชื่อกันว่าเป็นผลตามธรรมชาติของการสูงวัย ด้วยเหตุนี้ ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา เราจึงเห็นความสนใจเพิ่มขึ้นในการรักษาระดับ NAD+ เพื่อรักษาการทำงานของระบบเผาผลาญและป้องกันการพัฒนาของโรคที่เกี่ยวข้องกับวัย

จนกระทั่งเมื่อไม่นานมานี้ ขั้นตอนหลายประการในการผลิต nad+ ยังคงเป็นปริศนา ตัวอย่างเช่น แม้ว่าจะชัดเจนว่า nmn เป็นสิ่งที่ขาดไม่ได้สำหรับการผลิต nad+ แต่กระบวนการที่แน่นอนซึ่ง nmn สามารถเข้าไปในเซลล์นั้นไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด นอกจากนี้ยังไม่มีความชัดเจนว่า nmn สามารถนำไปใช้ในปฏิกิริยาทางชีวเคมีที่ผลิต nad+ ได้อย่างไร

นักวิทยาศาสตร์รู้ดีว่าการผลิต nad+ ขึ้นอยู่กับสารตั้งต้นในการสังเคราะห์ทางชีวภาพ 2 ชนิด ได้แก่ nicotinamide riboside (nr) และ nmn มีการเสนอทฤษฎีหลายทฤษฎีเพื่ออธิบายว่าต้องเปลี่ยน nmn อย่างไรจึงจะสามารถเข้าไปในเซลล์ได้ ในที่สุดก็มีการค้นพบเส้นทาง การสังเคราะห์ทางชีวภาพของ nad+ ได้รับการอธิบายผ่านชุดกระบวนการเซลล์ทางอ้อมและไม่มีประสิทธิภาพ

ผ่านเส้นทางนี้ การเผาผลาญของ nmn จะเกิดขึ้นบนพื้นผิวของเซลล์ nmn จะสูญเสียหมู่ฟอสเฟตบางส่วนไปโดยการทำงานของตัวขนส่งนิวคลีโอไทด์ที่มีความสมดุล และจะถูกแปลงกลับเป็น nr เพื่อให้สามารถผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ได้ เมื่อเข้าไปข้างใน จะเกิดปฏิกิริยาสังเคราะห์ทางชีวภาพอีกชุดหนึ่งเพื่อฟื้นฟูกลุ่มฟอสเฟต เพื่อที่จะสามารถประกอบ nr กลับคืนเป็น nmn เพื่อใช้ในการผลิต nad+

ยีน slc12a8 และ การส่ง nmn โดยตรงเข้าสู่เซลล์

นักวิจัยได้ระบุ Slc12a8 ยีนที่มีหน้าที่เข้ารหัสตัวขนส่งเฉพาะของ NMN ด้วยเหตุนี้ จึงเห็นได้ชัดว่าสามารถส่ง NMN เข้าสู่เซลล์โดยตรงได้อย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้น เส้นทางทางอ้อมที่เกิดขึ้นบนพื้นผิวของเซลล์โดยที่ NMN ถูกแยกย่อยออกเป็น NR และประกอบกลับเข้าไปใหม่ในภายหลังยังคงเกิดขึ้น แต่กลไกการขนย้ายเป็นที่เข้าใจกันว่าเป็นเส้นทางหลักในการส่งและการดูดซึม

นอกจากนี้นักวิทยาศาสตร์ยังเชื่อว่าการแสดงออกของ Slc12a8 ใน ลำไส้ ยังอำนวยความสะดวกในการดูดซึมสารตั้งต้นของ NAD+ เช่นเดียวกับ NAD+ จากแหล่งอาหารที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติ เนื่องจากความเข้มข้นของ NMN ในอาหารต่ำ จึงมีทฤษฎีว่าสารตั้งต้นของ NAD+ บางชนิดอาจถูกสังเคราะห์ทางชีวภาพโดยแบคทีเรียที่อยู่ในลำไส้

ที่ Slc12a8 ผู้ขนส่งอำนวยความสะดวกในการดูดซึม NMN อย่างรวดเร็ว และอธิบายว่าสารตั้งต้น NAD+ ที่สำคัญกลายเป็นสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพได้อย่างไร สิ่งสำคัญคือต้องสังเกตการตอบสนองทางเมแทบอลิซึมอย่างรวดเร็วต่อการบริหารงานของ NMN กระบวนการเผาผลาญมากมายเกิดขึ้นภายในไม่กี่นาที โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อใช้สารอาหารที่จำเป็นนี้อย่างรวดเร็วและมีประสิทธิภาพ

เมื่อรับประทาน nmn เข้าไปแล้ว จะสามารถตรวจพบในเลือดได้ภายในไม่กี่นาที จากการศึกษาในห้องปฏิบัติการพบว่า nmn สามารถตรวจพบได้ในเลือด 2-3 นาทีหลังการบริโภค ที่สำคัญกว่านั้น nmn จะไปถึงเนื้อเยื่อเป้าหมายส่วนปลายภายใน 10-30 นาทีหลังการกินเข้าไป นอกจากนี้ เป้าหมายสุดท้ายของการเสริม nmn ซึ่งก็คือระดับ nad+ ที่เพิ่มขึ้นสามารถตรวจพบได้ในเนื้อเยื่อภายใน 60 นาทีหลังการให้ยา nmn

โดยผ่านการทดลองหลายชุดที่ทำในแบบจำลองสัตว์ นักวิทยาศาสตร์ได้ค้นพบสิ่งนั้น Slc12a8 ไม่ได้เป็นเพียงผู้ขนส่งเฉพาะสำหรับ NMN แต่ยังช่วยควบคุมและรักษาระดับการผลิตโดยรวมของ NAD+ อีกด้วย ข้อมูลจากการทดลองเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าเมื่อระดับ NAD+ ลดลง กลไกการชดเชยจะเริ่มเคลื่อนไหว โดยที่ตัวขนส่งจะถูกควบคุมโดย Slc12a8 ยีนเพื่อให้สามารถส่ง NMN เข้าสู่เซลล์ได้มากขึ้น การตรวจสอบอย่างใกล้ชิดของ Slc12a8 ยีนแสดงให้เห็นว่ามีฤทธิ์ในลำไส้เล็กและตับอ่อนในระดับสูง รวมถึงออกฤทธิ์บางอย่างในตับและเนื้อเยื่อไขมัน

ระดับของ nmn ภายในเซลล์ถูกวัดเมื่อมีตัวขนส่ง และผลลัพธ์แสดงให้เห็นการเพิ่มขึ้นที่มีนัยสำคัญของสารตั้งต้น nad+ ในทางตรงกันข้าม ไม่มีผลกระทบใด ๆ ต่อระดับ nr ภายในเซลล์ต่อหน้าผู้ขนส่ง ซึ่งยืนยันความจำเพาะของ nmn พบว่าการกระทำของผู้ขนส่งขึ้นอยู่กับการมีอยู่ของโซเดียมไอออน การทดลองเพิ่มเติมในสัตว์ทดลองและในห้องทดลองพบว่า เมื่อมีการแสดงออกของ Slc12a8 ยีนถูกบล็อก การดูดซึมของ NMN ลดลง

ขณะนี้นักวิจัยเข้าใจแล้วว่าจุดสำคัญที่ nmn ถูกดูดซึมคือลำไส้เล็ก การแสดงออกของ Slc12a8 ยีนในลำไส้เล็กสูงกว่าในเนื้อเยื่ออื่นๆ ประมาณ 100 เท่า เพื่อพิสูจน์สิ่งนี้ Slc12a8 ยีนถูกดัดแปลงเพื่อปิดกั้นหรือทำให้ผลกระทบของยีนในลำไส้ลดลง ซึ่งช่วยลดปริมาณการขนย้ายในลำไส้เล็ก เป็นผลให้นักวิจัยตั้งข้อสังเกตว่าความเข้มข้นของ NMN ในเซลล์ลดลงอย่างมาก สอดคล้องกับการค้นพบเหล่านี้ พบว่าระดับ NAD+ ลดลงเช่นกัน ซึ่งเป็นการยืนยันถึงความสำคัญของ Slc12a8 เพื่อลำเลียง NMN จากลำไส้สู่ระบบหมุนเวียน การเสริม NMN ที่สามารถเลี่ยงกระบวนการย่อยอาหารที่เกิดขึ้นภายในกระเพาะอาหาร จะถูกเผาผลาญในลำไส้เล็กได้อย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้น

ขณะเดียวกันเมื่อ Slc12a8 ผู้ขนส่งแสดงออกมากเกินไป, การขนส่ง NMN ทำได้เต็มประสิทธิภาพ แม้ในเนื้อเยื่อที่มีกิจกรรมการเผาผลาญ NMN น้อยที่สุดภายใต้สภาวะปกติ การศึกษาแบบจำลองสัตว์ยังแสดงให้เห็นว่าในกรณีส่วนใหญ่ ภาวะพร่องร่างกายโดยรวมของ Slc12a8 ไม่สอดคล้องกับความอยู่รอด

การรักษาระดับ nad+ ให้เพียงพอในวัยชรา

เหตุการณ์ต่อเนื่องกันอย่างรวดเร็วที่ทำให้สามารถขนส่ง nmn ภายในเซลล์เพื่อการแปลงสภาพเป็น nad+ อย่างรวดเร็ว คิดว่าเป็นส่วนหนึ่งของการตอบสนองที่มีการควบคุมเพื่อตอบสนองความต้องการเร่งด่วนสำหรับการผลิต nad+ สิ่งที่น่าสนใจคือการสังเกตความกล้าของผู้เข้าร่วมการศึกษาที่มีอายุมากกว่าแสดงให้เห็นการแสดงออกของ Slc12a8 ได้รับการควบคุมเพื่อตอบสนองต่อปริมาณ NAD+ ที่ลดลง นักวิจัยสรุปว่าตัวขนส่ง NMN ถูกเข้ารหัสโดย Slc12a8 ยีนทำหน้าที่ควบคุมการสังเคราะห์ NAD+ ที่ขับเคลื่อนด้วย NMN และรักษาระดับ NAD+ ในลำไส้ในผู้สูงอายุ

ฟังก์ชั่นข้อเสนอแนะนี้ของ Slc12a8 ผู้ขนส่งมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการรักษาระดับ NAD+ ให้เพียงพอในวัยชรา เมื่อมีการจัดหา NMN เพียงพอ จะสามารถรักษาระดับ NAD+ ให้เพียงพอได้ ซึ่งใกล้เคียงกับการผลิตในอุดมคติในวัยเด็กมากขึ้น การปล่อย NMN เข้าไปในลำไส้เป็นเวลานานจะทำให้เกิดการผลิต NAD+ ที่ออกฤทธิ์ยาวนาน

การศึกษาหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่าการแทรกแซงที่ใช้ nmn เพื่อรักษาหรือเพิ่มความล่าช้าในการผลิต nad+ หรือแม้แต่ลดการปรากฏตัวของโรค เช่นเดียวกับการบรรเทาผลกระทบต่อการลดลงของการเผาผลาญที่เกิดขึ้นโดยเป็นส่วนหนึ่งของความชรา

การค้นพบล่าสุดเหล่านี้เมื่อ Slc12a8, ผู้ขนส่งเฉพาะสำหรับ NMN ให้ข้อมูลเชิงลึกที่ดีเกี่ยวกับเส้นทางในอุดมคติสำหรับการส่งมอบ NMN การมุ่งเน้นการนำส่งไปยังลำไส้เล็กซึ่งเป็นจุดสำคัญที่ NMN ถูกดูดซึม ช่วยให้มีความพร้อมที่ดีขึ้นสำหรับการผลิต NAD+ ที่สม่ำเสมอ ในทำนองเดียวกัน การขยายการปล่อย NMN จะทำให้ได้เอาต์พุต NAD+ ที่คงที่มากขึ้น ด้วยการทำให้การส่ง NMN โดยตรงมากขึ้น การเผาผลาญจึงมีประสิทธิภาพมากขึ้น และมั่นใจได้ถึงการกระจายตัวของเนื้อเยื่อส่วนปลาย โดยรักษาการทำงานทางสรีรวิทยา และป้องกันการเสื่อมถอยตามอายุ 

อ้างอิง:

Caton PW, คีสวิช เจ, ยาคูบ เอ็มเอ็ม, โฮลเนส เอ็มเจ, ซักเดน เอ็มซี นิโคตินาไมด์โมโนนิวคลีโอไทด์ป้องกันการด้อยค่าของการทำงานของเกาะเล็กเกาะน้อยของเมาส์โดยอาศัยไซโตไคน์เป็นสื่อกลางการอักเสบ โรคเบาหวาน 54, 3083–3092 (2011) ดอย: 10.1007/s00125-011-2288-0

De Picciotto, NE และคณะ การเสริมนิโคตินาไมด์โมโนนิวคลีโอไทด์ช่วยลดความผิดปกติของหลอดเลือดและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นเมื่ออายุมากขึ้นในหนู เซลล์สูงอายุ 15, 522–530 (2016) ดอย: 10.1111/เอเซล

Grozio A, Mills KF, Yoshino J. Slc12a8 เป็นตัวขนส่งนิโคตินาไมด์โมโนนิวคลีโอไทด์ การเผาผลาญตามธรรมชาติ, 2019 1(1), 47–57. ดอย: 10.1038/s42255-018-0009-4

โกเมส, ap และคณะ การลดลงของ nad+ ทำให้เกิดสภาวะหลอกเทียมซึ่งขัดขวางการสื่อสารระหว่างนิวเคลียร์และไมโตคอนเดรียในช่วงอายุ เซลล์ 155, 1624–1638 (2013) ดอย: 10.1016/j.cell.2013.11.037

ลอง an และคณะ bmc ประสาทวิทยา 15, 19 (2015) ดอย: 10.1186/s12883-015-0272-x

มิลส์, kf และคณะ การบริหาร nicotinamide mononucleotide ในระยะยาวช่วยลดการเสื่อมถอยทางสรีรวิทยาที่เกี่ยวข้องกับอายุในหนู metab ของเซลล์ 24, 795–806 (2016) ดอย: 10.1016/j.cmet.2016.09.013

Stein, LR & Imai, S. การระเหยเฉพาะของ Nampt ในเซลล์ต้นกำเนิดจากระบบประสาทของผู้ใหญ่จะสรุปข้อบกพร่องในการทำงานในช่วงอายุ EMBO เจ. 33, 1321–1340 (2014) ดอย: 10.1002/embj.201386917

Wang, X. , Hu, X. , Yang, Y. , Takata, T. & Sakurai, T. Nicotinamide mononucleotide ป้องกันความบกพร่องทางสติปัญญาที่เกิดจาก β-amyloid oligomer และการตายของเซลล์ประสาท การทำงานของสมอง 1643, 1–9 (2016) ดอย: 10.1016/j.brainres.2016.04.060

ยามาโมโตะ ต. และคณะ nicotinamide mononucleotide ซึ่งเป็นสารตัวกลางของการสังเคราะห์ nad+ ช่วยปกป้องหัวใจจากภาวะขาดเลือดและการกลับคืนสู่สภาพเดิม โปรดหนึ่ง 9, e98972 (2014) ดอย: 10.1371/journal.pone.0098972

Yoshino, J., Mills, KF, Yoon, MJ & Imai, S. Nicotinamide mononucleotide ซึ่งเป็นคีย์ NAD+ ระดับกลาง ปฏิบัติต่อพยาธิสรีรวิทยาของโรคเบาหวานที่เกิดจากอาหารและอายุในหนู Metab ของเซลล์ 14, 528–536 (2011) ดอย: 10.1016/j.cmet.2011.08.014

 



    โพสต์เก่ากว่า โพสต์ใหม่กว่า