บทความอายุยืน

ศักยภาพในการส่งเสริมสมองของยาทดลอง ISRIB: การปิดกั้นเส้นทางการตอบสนองต่อความเครียดทำให้การรับรู้เสื่อมถอยตามอายุ

การใช้ยาทดลอง ISRIB ขัดขวางเส้นทางการตอบสนองต่อความเครียดภายใน และย้อนกลับการเสื่อมถอยของการรับรู้ที่เกี่ยวข้องกับอายุ

เมื่อต้องเผชิญกับสถานการณ์ที่ตึงเครียด เช่น การติดเชื้อ การขาดสารอาหาร หรือโปรตีนที่พับไม่ถูกต้อง เป็นต้น เซลล์ของมนุษย์และสัตว์จะกระตุ้นเครือข่ายสัญญาณเพื่อช่วยปรับตัวต่อการดูถูก ระบบควบคุมคุณภาพเชิงวิวัฒนาการนี้ เป็นผู้ริเริ่มการตอบสนองต่อความเครียดแบบบูรณาการ (isr) โดยพยายามทำให้เซลล์กลับเข้าสู่สมดุลหรือสภาวะสมดุล แม้ว่านี่จะเป็นระบบที่เป็นประโยชน์ แต่การเปิดใช้งานเส้นทาง isr มากเกินไปนั้นเกิดขึ้นตามอายุที่เพิ่มมากขึ้น และเชื่อมโยงกับการเสื่อมถอยของการรับรู้ ใน การศึกษาล่าสุด ตีพิมพ์ใน อีไลฟ์ครูโคว์สกี้และเพื่อนร่วมงานได้ศึกษาผลของการยับยั้งการตอบสนองต่อความเครียดต่อความจำและการรับรู้ในหนูสูงวัย 

สมองที่แก่ชรา: การเปลี่ยนแปลงของเซลล์ส่งผลต่อการรับรู้อย่างไร

เมื่ออายุมากขึ้น ปัจจัยที่สำคัญหลายประการของสุขภาพสมองก็เสื่อมลง ส่งผลให้การรับรู้เสื่อมถอยลงเรื่อยๆ การเสื่อมถอยนี้รวมถึงความบกพร่องในรูปแบบต่างๆ ของหน่วยความจำ รวมถึงความจำเชิงพื้นที่ การทำงาน และความจำฉาก โดยสรุป หน่วยความจำเชิงพื้นที่เกี่ยวข้องกับการจดจำรายละเอียดเกี่ยวกับสภาพแวดล้อมและตำแหน่งเชิงพื้นที่ของคุณ หน่วยความจำในการทำงานจะเก็บข้อมูลระยะสั้นเพื่อเป็นแนวทางในการตัดสินใจ และความทรงจำแบบเหตุการณ์จะนึกถึงประสบการณ์จากอดีต ฮิปโปแคมปัสซึ่งเป็นพื้นที่ของสมองที่จำเป็นสำหรับการเรียนรู้และสร้างความทรงจำใหม่ ๆ มีความเสี่ยงอย่างยิ่งต่อการขาดดุลที่เกี่ยวข้องกับอายุ กิจกรรมของเซลล์ประสาทฮิปโปแคมปัสจะเปลี่ยนไปตามอายุ เนื่องจากเซลล์สมองมีประสบการณ์ในการตอบสนองต่อสิ่งเร้าที่ถูกกระตุ้นน้อยลง ความตื่นเต้นง่ายของเซลล์ประสาทเป็นประโยชน์ เนื่องจากช่วยรักษาสภาวะสมดุลของเซลล์ ความตื่นเต้นที่ลดลงเชื่อมโยงกับการสูญเสียความทรงจำ 

ปัจจัยอีกประการหนึ่งที่เกี่ยวข้องกับการลดการรับรู้ที่เกี่ยวข้องกับอายุคือความหนาแน่นของกระดูกสันหลังของเดนไดรต์ลดลง ซึ่งเป็นส่วนที่ยื่นออกมาจากปลายเดนไดรต์ ซึ่งเป็นพื้นที่คล้ายกิ่งก้านที่อยู่นอกปลายของเซลล์ประสาทที่รับสัญญาณจากเซลล์อื่นซึ่งทำหน้าที่เหมือนเสาอากาศ กระดูกสันหลังเดนไดรต์จะแตกแขนงออกจากเดนไดรต์ในบางพื้นที่ ทำให้เกิดบริเวณที่ไซแนปส์จะเติบโต เนื่องจากไซแนปส์อนุญาตให้เซลล์ประสาทสองเซลล์สื่อสารถึงกัน โครงสร้างที่เหมาะสมและความหนาแน่นของเซลล์ประสาทจึงมีบทบาทสำคัญในการสร้างความทรงจำ 

เดนไดรต์เป็นพื้นที่คล้ายกิ่งก้านนอกปลายเซลล์ประสาทที่รับสัญญาณจากเซลล์อื่นซึ่งทำหน้าที่เหมือนเสาอากาศ

โปรตีนที่พับผิดจะพลาดเครื่องหมาย

จุดเด่นประการหนึ่งของความชราคือการสะสมของโปรตีนที่พับผิดและการสังเคราะห์โปรตีนที่หยุดชะงัก หรือที่เรียกว่าการสูญเสียโปรตีโอสเตซิส โปรตีนที่พับผิดเหล่านี้สามารถรวมตัวกันในสมอง รวมตัวกันเป็นก้อนเพื่อทำให้สมองเสียหายและการรับรู้ลดลง เมื่อ isr สังเกตเห็นโปรตีนที่พับผิดเหล่านี้ ระบบจะหยุดการสังเคราะห์โปรตีนทั้งหมด แม้ว่าสิ่งนี้จะช่วยลดการสะสมของโปรตีนที่ผิดปกติ แต่การทำงานมากเกินไปเรื้อรังของระบบนี้เชื่อมโยงกับความผิดปกติของเซลล์สมองและการสูญเสียความทรงจำ  

การวิจัยก่อนหน้า จากผู้เขียนคนเดียวกันของการศึกษานี้พบว่าการยับยั้ง ISR ด้วยสารประกอบขนาดเล็กที่เรียกว่า ISRIB ("ตัวยับยั้งการตอบสนองต่อความเครียดแบบรวม") จะช่วยฟื้นฟูการรับรู้ที่ลดลงในหนูที่มีอาการบาดเจ็บที่สมองภายในไม่กี่วัน ISRIB ที่ได้รับการจดสิทธิบัตรแล้วซึ่งค้นพบในปี 2013 ในปัจจุบันได้เริ่มต้นเส้นทางการตอบสนองต่อความเครียดใหม่อีกครั้ง เพื่อให้สามารถสังเคราะห์โปรตีนตามปกติต่อไปได้ ในการศึกษาในเดือนธันวาคม 2020 นี้ Krukowski และเพื่อนร่วมงานได้ใช้สารประกอบเดียวกันเพื่อดูว่าการปิดกั้นเส้นทาง ISR ชั่วคราวสามารถปรับปรุงความจำและการรับรู้ในหนูที่มีอายุตามธรรมชาติหรือไม่ 

การรีเซ็ตการตอบสนองต่อความเครียดจะทำให้สมองกลับมามีชีวิตชีวา

นักวิจัยได้เปรียบเทียบหนูสามกลุ่ม ได้แก่ หนูอายุ 3-6 เดือน หนูควบคุมอายุ 19 เดือน (ประมาณ 60 ปีในปีมนุษย์) และหนูอายุ 19 เดือนที่ได้รับการรักษา isrib การรักษาด้วย isrib เป็นการรักษาในระยะสั้น โดยมีการฉีดสารประกอบเพียงสามวันต่อวัน จากนั้น ทีมงานได้ทดสอบแง่มุมต่างๆ ของความรู้ความเข้าใจ ความจำ และสุขภาพของเส้นประสาทในเดือนหน้า 

โปรตีนหลายชนิดบ่งชี้ว่า isr ถูกใช้งานมากเกินไปหรือไม่ รวมถึง atf4 และ eif2 ซึ่งควบคุมการปรับตัวของเซลล์ให้เข้ากับปัจจัยความเครียด เมื่อโปรตีนเหล่านี้เพิ่มขึ้น คาดว่า isr จะอยู่ในภาวะเต็มที่ ในขณะเดียวกันโปรตีนเหล่านี้ก็จะเพิ่มขึ้นในสมองที่แก่ชรา หลังจากที่หนูอายุมากได้รับการรักษาด้วย isrib ระดับ atf4 และ eif2 ของพวกมันก็ลดลงอย่างมีนัยสำคัญจนอยู่ในระดับที่เทียบได้กับหนูอายุน้อย การเปลี่ยนแปลงของโปรตีนเหล่านี้บ่งชี้ว่า isrib รีเซ็ตวิถีทาง isr ได้อย่างมีประสิทธิภาพ 

ต่อไป ทีมงานพิจารณาการเปลี่ยนแปลงในความทรงจำ โดยใช้การทดสอบที่วัดความเสื่อมถอยของการรับรู้โดยการประเมินความจำเชิงพื้นที่ การทำงาน และความจำฉาก ในการทดสอบครั้งแรก นักวิจัยได้ฝึกหนูให้ค้นหาพื้นที่ที่ซ่อนอยู่ภายในเขาวงกตที่เต็มไปด้วยน้ำ โดยอาศัยความทรงจำเชิงพื้นที่ของพวกมันเกี่ยวกับสิ่งแวดล้อมเพื่อหลบหนี หากไม่มีการรักษาด้วย isrib หนูอายุจะมีข้อผิดพลาดเฉลี่ย 3 ครั้งในการทดสอบ ในขณะที่หนูอายุน้อยจะมีข้อผิดพลาดเฉลี่ย 1 ครั้ง หลังการรักษาด้วย isrib หนูอายุมากจะมีความจำดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ โดยลดความผิดพลาดลงเหลือเพียง 2 ตัว 

ในการทดสอบครั้งที่สอง หนูจะถูกให้คะแนนตามความสามารถในการหาทางออกจากเขาวงกต โดยทางออกของเขาวงกตจะเปลี่ยนไปในแต่ละครั้ง สามสัปดาห์หลังการรักษาด้วย isrib หนูมีคะแนนดีขึ้นในการทดสอบเหล่านี้ ซึ่งวัดความจำระยะสั้น (การทำงาน) และความจำตามสถานการณ์ (เป็นตอน) โดยพื้นฐานแล้วเป็นการทดสอบความยืดหยุ่นทางจิต แม้จะผ่านไป 18 วันหลังการรักษา หนูยังคงแสดงการทำงานที่ดีขึ้นและความจำแบบฉาก ซึ่งบ่งชี้ว่าการยับยั้ง isr ในระยะสั้นสามารถนำไปสู่ผลลัพธ์ที่ยาวนาน แม้ว่าหน่วยความจำจะยังไม่ถึงสถานะ "ยังน้อย" แต่ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการบล็อก isr ชั่วคราวอาจช่วยฟื้นฟูการสูญเสียความทรงจำที่เกี่ยวข้องกับอายุได้บางส่วน 

ในระดับเซลล์ isrib สามารถย้อนกลับการทำงานของเซลล์สมองที่ลดลงตามอายุ ซึ่งรวมถึงการเพิ่มความตื่นเต้นของเซลล์ประสาทในระดับเด็ก และลดการสูญเสียกระดูกสันหลังของเดนไดรต์ ตามที่คาดไว้ หนูอายุมากและไม่ได้รับการรักษามีความหนาแน่นของกระดูกสันหลังเดนไดรต์ต่ำกว่าหนูอายุน้อยอย่างมาก การรักษาด้วย isrib ช่วยแก้ไขการสูญเสียนี้ โดยปรับปรุงทั้งโครงสร้างเซลล์ประสาทและการทำงานของหนูที่มีอายุมาก 

เนื่องจากการรักษาด้วย isrib เพียงสามวันสามารถบรรเทาความเสื่อมทางสติปัญญาและการทำงานของเซลล์สมองได้อย่างรวดเร็ว ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการสูญเสียความทรงจำและความผิดปกติของสมองที่เกี่ยวข้องกับอายุอาจไม่ถาวร แทนที่จะกำจัดวิถีการตอบสนองโดยสิ้นเชิง isrib เพียงแต่เริ่มต้นระบบใหม่ให้มีสุขภาพที่ดีและอ่อนเยาว์มากขึ้น ดังนั้น การยับยั้งการตอบสนองความเครียดชั่วคราว (และการหยุดการสังเคราะห์โปรตีนในเวลาต่อมา) อาจช่วยฟื้นฟูความเสื่อมของสมองและการรับรู้ได้ 

ISRIB ปรับปรุงคะแนนการทดสอบหน่วยความจำใน mie อย่างมีนัยสำคัญ

Isrib เป็นยามหัศจรรย์ตัวต่อไปที่ส่งเสริมสมองหรือไม่? 

หากผลลัพธ์เหล่านี้แปลเป็นของมนุษย์ ความเสื่อมถอยทางสติปัญญาและการสูญเสียความทรงจำที่เกี่ยวข้องกับอายุหรือการบาดเจ็บอาจเป็นเรื่องในอดีตในไม่ช้า เนื่องจากยังไม่มีการทดลองทางคลินิกกับ isrib จึงเป็นการยากที่จะตัดสินว่าผลลัพธ์อันน่าประทับใจที่เห็นในหนูจะคัดลอกไปยังมนุษย์หรือไม่ ข้อแม้สำคัญประการหนึ่งที่ต้องได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวางมากขึ้นก็คือ การแทรกแซงกลไกภายในที่สำคัญนี้จะทำให้เกิดผลเสียหรือไม่ โชคดีที่การศึกษาในสัตว์จนถึงตอนนี้ยังไม่แสดงผลข้างเคียงที่มีนัยสำคัญ อาจเนื่องมาจากการยับยั้ง isr ในระยะเวลาสั้นๆ แม้ว่าจะเร็วเกินไปที่จะบอกว่า isrib จะเป็นยามหัศจรรย์ตัวต่อไปที่ช่วยกระตุ้นสมองหรือไม่ และเร็วเกินไปที่จะบอกได้ว่าปลอดภัยหรือไม่ แต่สารประกอบขนาดเล็กนี้ให้คำมั่นสัญญากับคนนับล้านที่ได้รับผลกระทบจากการสูญเสียความทรงจำ 


อ้างอิง: 

Krukowski K, Nolan A, Frias ES และคณะ สารยับยั้งการตอบสนองความเครียดแบบผสมผสานช่วยฟื้นฟูพฤติกรรมที่ขึ้นอยู่กับเพศและการขาดดุลเฉพาะเซลล์หลังจากการบาดเจ็บที่ศีรษะเล็กน้อยซ้ำๆ เจ นิวโรทรอยมา. 2020;37(11):1370-1380. ดอย:10.1089/neu.2019.6827

Krukowski K, Nolan A, Frias ES และคณะ สารเพิ่มประสิทธิภาพการรับรู้ระดับโมเลกุลขนาดเล็กช่วยฟื้นฟูความจำที่ลดลงในหนู เอไลฟ์- 2020;9:e62048. เผยแพร่เมื่อ 2020 ธันวาคม 1. doi:10.7554/eLife.62048

ปาโกส-เซบรุคก้า เค, คอรีก้า ไอ, มินนิช เค, ลูยิช เอ็ม, ซามาลี เอ, กอร์มาน (am) การตอบสนองต่อความเครียดแบบบูรณาการ ตัวแทน embo. 2016;17(10):1374-1395. ดอย:10.15252/embr.201642195



โพสต์เก่ากว่า โพสต์ใหม่กว่า