บทความอายุยืน

ตอนนี้พวกเขามองเห็นได้ชัดเจน: การศึกษาที่ก้าวล้ำช่วยฟื้นฟูการมองเห็นในหนูด้วยการเขียนโปรแกรม Epigenetic ใหม่

การศึกษาที่ก้าวล้ำช่วยฟื้นฟูการมองเห็นในหนูด้วยการเขียนโปรแกรมอีพีเจเนติกส์ใหม่

เมื่อคิดว่าเป็นกระบวนการที่ไม่สามารถย้อนกลับได้ นักวิจัยอาจค้นพบวิธีใหม่ในการสร้างการมองเห็นขึ้นมาใหม่ ตีพิมพ์ใน ธรรมชาติ ในเดือนธันวาคม 2020 Lu และคณะ ให้รายละเอียดเกี่ยวกับการทดลองเชิงนวัตกรรมในหนูที่ได้ตั้งโปรแกรมเซลล์ในดวงตาใหม่เพื่อกลับไปเป็นน้องอีกครั้ง สำหรับคนจำนวนหนึ่งพันล้านคนทั่วโลกที่ต้องทนทุกข์ทรมานจากความบกพร่องทางการมองเห็นหรือสูญเสียการมองเห็น ผลจากการศึกษาครั้งนี้เป็นข้อความที่น่าหวังว่าการซ่อมแซมและฟื้นฟูการมองเห็นอาจจะมาถึงในไม่ช้า

เซลล์จอประสาทตาและส่วนที่ยื่นออกมาประกอบขึ้นเป็นพื้นฐานของการมองเห็นได้อย่างไร

แม้ว่าอวัยวะและเนื้อเยื่อทั้งหมดอาจเสื่อมสภาพตามอายุ แต่หนึ่งในกลุ่มแรกๆ ที่สูญเสียความสามารถในการงอกใหม่และซ่อมแซมตัวเองก็คือระบบประสาทส่วนกลาง (cns) เซลล์ในตาที่เรียกว่าเซลล์ปมประสาทจอประสาทตา (rgcs) เป็นองค์ประกอบสำคัญของระบบประสาทส่วนกลาง แม้ว่าพวกมันจะไม่ได้อาศัยอยู่ในสมอง แต่ก็ยังถือว่าเป็นเซลล์ประสาท rgc จำเป็นต่อการมองเห็น เนื่องจาก rgc เรียงตัวกันที่พื้นผิวด้านในของเรตินาเพื่อประมวลผลแสงเป็นข้อมูลภาพเมื่อเข้าสู่ดวงตา จากนั้น rgc จะถ่ายทอดข้อมูลภาพนี้ไปยังสมองผ่านแอกซอนของพวกมัน ซึ่งเป็นเส้นใยคล้ายนิ้วยาวที่ฉายจาก rgc เพื่อสร้างเส้นประสาทตา 

Rgc ที่เสียหายสามารถสร้างแอกซอนขึ้นมาใหม่ได้เฉพาะในวัยเด็กเท่านั้น ความสามารถในการซ่อมแซมนี้จะสิ้นสุดลงภายในสองสามวันแรกหลังคลอด การสูญเสีย rgc และแอกซอนอย่างต่อเนื่องทำให้เกิดโรคต้อหิน ซึ่งเป็นหนึ่งในสาเหตุหลักของการตาบอดในผู้สูงอายุ เมื่อได้รับความเสียหาย rgc และแอกซอนของพวกมันก็คิดว่าไม่สามารถงอกขึ้นมาใหม่ได้ จนถึงขณะนี้ 

กายวิภาคของดวงตา ปมประสาทจอประสาทตาเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการมองเห็น เนื่องจากเซลล์เหล่านี้เรียงตัวกันที่พื้นผิวด้านในของเรตินาเพื่อประมวลผลแสงเป็นข้อมูลการมองเห็นเมื่อเข้าสู่ดวงตา

เสียง epigenetic และ dna methylation: ทฤษฎีความชรา

เมื่อเร็วๆ นี้ นักวิจัยได้เผยแพร่ "ทฤษฎีข้อมูลเรื่องความชรา" เพื่ออธิบายว่าทำไมเราจึงสูงวัย ทฤษฎีนี้กล่าวว่าเซลล์ของเราสูญเสียข้อมูลอีพีเจเนติกส์ตามอายุ เอพิจีโนม – เครือข่ายของการควบคุมสารประกอบ ถ้าและเมื่อไหร่ ยีนเปิดหรือปิด - สามารถ "ทำเครื่องหมาย" ด้วยสารเคมีต่างๆ หลังจากมีเครื่องหมายสะสมมากเกินไป ก็จะเกิดอีพิจีโนม ไม่สามารถ สั่งให้ยีนทำงานในลักษณะเดียวกับที่เคย นำไปสู่เซลล์ที่ผิดปกติและเร่งการแก่ชรา

หนึ่งในเครื่องหมายเหล่านั้นคือ dna methylation ซึ่งเชื่อกันว่าเป็นตัวแทนทางชีววิทยาของอายุ ตามชื่อที่อธิบายไว้ dna methylation จะเพิ่มสารประกอบที่เรียกว่ากลุ่มเมทิลลงใน dna ซึ่งสามารถเปลี่ยนวิธีการกระตุ้นยีนได้ เราทุกคนมีรูปแบบ dna methylation เฉพาะที่ถูกสร้างขึ้นในช่วงการพัฒนาช่วงแรกของเรา แต่เมื่อเวลาผ่านไป รูปแบบเหล่านี้ก็เปลี่ยนไป นำไปสู่การแก่ชราและโรคภัยไข้เจ็บ

Lu และเพื่อนร่วมงานตั้งสมมติฐานว่าลึกๆ แล้ว เซลล์ของเราเก็บสำเนาข้อมูลอีพีเจเนติกส์ที่อ่อนเยาว์ไว้ และการค้นพบรูปแบบที่ซ่อนอยู่นี้อาจตั้งโปรแกรมเซลล์ใหม่เพื่อชะลอความชรา ส่วนที่ยุ่งยากก็คือพวกเขาต้องพัฒนาวิธีการรีเซ็ตสัญญาณรบกวนของอีพีเจเนติกส์ที่สะสมตามอายุ โดยไม่กระทบต่อเอกลักษณ์และการทำงานโดยรวมของเซลล์ 

การวิจัยก่อนหน้า พบว่าปัจจัยการถอดรหัส 4 ประการ ได้แก่ โปรตีนที่เปิดหรือปิดยีนโดยการจับกับ DNA ในบริเวณใกล้เคียง ทำหน้าที่รีเซ็ตนาฬิกาของ DNA methylation โดยพื้นฐานแล้วจะลบเครื่องหมายของอีพีเจเนติกส์ที่หลงเหลืออยู่ อย่างไรก็ตาม ปัจจัยการถอดความประการหนึ่งอาจทำให้เกิดการพัฒนาของเนื้องอกและในบางกรณีอาจทำให้เสียชีวิตได้ ดังนั้น นักวิจัยในการศึกษานี้จึงนำยีนที่เป็นพิษออกมา และใช้เพียงสามยีนแทน ได้แก่ OCT4, SOX2 และ KLF4 ซึ่งเรียกทั้งสามยีนว่า "OSK" 

ตัวกระตุ้นยีนสามตัวจะสร้างแอกซอนใหม่ในหนู

หลังจากมั่นใจในความปลอดภัยของ osk แล้ว การกระตุ้นยีนทั้งสามในหนูไม่พบสัญญาณของการเติบโตของเนื้องอกหรือผลลัพธ์ด้านสุขภาพที่ไม่พึงประสงค์ นักวิจัยได้ศึกษาผลกระทบของมันในหนูที่ได้รับบาดเจ็บจากการกดทับของกระจกตา สิ่งนี้แย่อย่างที่คิด พวกมันบดขยี้เส้นประสาทตา สร้างความเสียหายให้กับแอกซอน และฆ่า rgc 

หลังจากรักษาหนูเหล่านี้ด้วย osk แอกซอนของพวกมันจะถูกสร้างขึ้นใหม่และ rgc ของพวกมันก็มีชีวิตรอดได้นานขึ้น น่าประหลาดใจที่เส้นใยแอกซอน rgc ถูกสร้างขึ้นใหม่มากพอที่จะขยายออกไปถึงจุดแยกประสาทตา ซึ่งเป็นจุดที่เส้นประสาทตาเชื่อมต่อกับสมอง 

ผลลัพธ์เหล่านี้มีผลดีต่อหนูอายุน้อยและหนูสูงวัยที่มีความเสียหายต่อเส้นประสาทตา ในหนูอายุ 12 เดือน การรักษาด้วย osk ช่วยเพิ่มอัตราการรอดชีวิตของ rgc เป็นสองเท่าได้อย่างมีประสิทธิภาพ ซึ่งคล้ายกับผลลัพธ์ที่เห็นในหนูอายุน้อย แม้ว่าการสร้างแอกซอนจะไม่เด่นชัดในหนูที่มีอายุมากกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับหนูที่อายุน้อยกว่า แต่การขยายการรักษา osk เป็นเวลา 3 สัปดาห์ในหนูที่มีอายุมากขึ้นทำให้แอกซอนสามารถตามการเติบโตของการสร้างใหม่ได้

OSK + การลดลงของ DNA methylation = การมองเห็นกลับคืนมา

ต่อไป ทีมงานได้ศึกษาผลกระทบของ osk ต่อ dna methylation หลังจากได้รับบาดเจ็บจากการกดทับทางตา osk สามารถบรรเทารูปแบบ dna methylation ลงได้อย่างมาก ซึ่งอาการบาดเจ็บนั้นเร็วขึ้น

พวกเขาสงสัยว่าการเปลี่ยนแปลงที่เป็นประโยชน์ต่อ dna methylation เหล่านี้จำเป็นต่อการอยู่รอดของ rgc และการสร้างแอกซอนหรือไม่ ด้วยการยับยั้งเอนไซม์สองตัวที่จำเป็นในการกำจัด dna ที่มีเมทิลเลต ผลกระทบในการกระตุ้นการมองเห็นของ osk จึงลดลงอย่างมาก สิ่งนี้บ่งชี้ว่าการลด dna methylation เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับ osk ในการใช้เวทย์มนตร์ในการฟื้นฟูสายตา 

Osk ย้อนนาฬิกาอีพีเจเนติกส์ 

Lu และเพื่อนร่วมงานยังได้พิจารณาถึงผลกระทบของ OSK ต่อหนูที่เป็นโรคต้อหิน เนื่องจากสภาพตานี้เป็นผลสำคัญของการเสียชีวิตของ RGC เป็นอีกครั้งที่ OSK สามารถฟื้นฟูความหนาแน่นของแอกซอนได้อย่างมีประสิทธิภาพ โดยสามารถฟื้นฟูการมองเห็นได้ครึ่งหนึ่งของหนูที่เป็นโรคต้อหินเหล่านี้ 

ต่อไป พวกเขาทดสอบหนูที่สูญเสียการมองเห็นเนื่องจากการแก่ชราตามธรรมชาติ ไม่มีอาการบาดเจ็บจากการกดทับของกระจกตา และไม่มีโรคต้อหิน ในหนูที่มีอายุตามธรรมชาติเหล่านี้ การรักษา osk ช่วยฟื้นฟูการสูญเสียการมองเห็นและกิจกรรม rgc นอกจากนี้ osk ยังรีเซ็ต 90% ของยีนที่มีการเปลี่ยนแปลงในระหว่างอายุ ซึ่งช่วยฟื้นฟูรูปแบบอีพีเจเนติกส์ให้อยู่ในระดับอ่อนเยาว์ได้อย่างมีประสิทธิภาพ 

การศึกษาพบว่าตัวกระตุ้นยีน 3 ตัวสามารถย้อนเวลานาฬิกาอีพิเจเนติกส์ที่เห็นได้

การแปลงานวิจัยจากหนูสู่มนุษย์

สุดท้ายแต่ไม่ท้ายสุด นักวิจัยได้ทดสอบ osk ในเซลล์ประสาทของมนุษย์ พวกเขาเห็นผลลัพธ์ที่คล้ายกันดังที่เห็นในหนู osk สามารถลดการสูญเสียแอกซอนได้ โดยเพิ่มทั้งจำนวนและความยาวของแอกซอน ในเซลล์ของมนุษย์ osk ยังต่อต้านการสะสมของ dna methylation ที่เห็นได้ตามอายุ 

เรายังไม่รู้ว่าผลลัพธ์เหล่านี้จะแปลไปสู่ความเป็นมนุษย์ที่มีชีวิตหรือไม่ แต่ผลจากการทดลองชุดนี้ชี้ให้เห็นว่าการเขียนโปรแกรมใหม่ด้วยอีพีเจเนติกส์อาจเป็นทางเลือกในการรักษาในการฟื้นฟูการมองเห็นและซ่อมแซมการสูญเสียการมองเห็นในไม่ช้า

ประเด็นสำคัญ:

ในการศึกษานี้ lu และคณะ แสดงการกลับรายการการสูญเสียการมองเห็นอย่างปลอดภัยในหลายโมเดล เช่น หนูที่มีความเสียหายของเส้นประสาทตา โรคต้อหิน และการแก่ชราตามธรรมชาติ รวมถึงเซลล์ประสาทของมนุษย์ โดยใช้ปัจจัยการถอดรหัส osk การกระตุ้นให้ยีนเหล่านี้สร้างแอกซอนใหม่อย่างมีประสิทธิภาพ เพิ่มอัตราการรอดชีวิตของเซลล์ปมประสาทจอประสาทตา และรีเซ็ตโปรแกรมอีพีเจเนติกส์ให้อยู่ในระดับอ่อนเยาว์ 

นักวิจัยระบุว่าการจัดการรูปแบบ dna methylation เป็นขั้นตอนที่จำเป็นในการสร้างผลที่เป็นประโยชน์และช่วยฟื้นฟูสายตาเหล่านี้ แม้ว่าการศึกษาจะทำกับหนูและแบบจำลองเซลล์เท่านั้น แต่การวิจัยกับมนุษย์ก็อาจไม่ไกลหลัง แต่เราจะต้องรอดู


อ้างอิง: 

Lu y, brommer b, tian x และคณะ การเขียนโปรแกรมใหม่เพื่อกู้คืนข้อมูลอีพีเจเนติกส์ที่อ่อนเยาว์และฟื้นฟูการมองเห็น ธรรมชาติ- 2020;588(7836):124-129. ดอย:10.1038/s41586-020-2975-4

Takahashi K, Yamanaka S. การเหนี่ยวนำเซลล์ต้นกำเนิด pluripotent จากตัวอ่อนของหนูและวัฒนธรรมไฟโบรบลาสต์ของตัวเต็มวัยโดยปัจจัยที่กำหนด เซลล์- 2549;126(4):663-676. ดอย:10.1016/j.cell.2006.07.024



โพสต์เก่ากว่า โพสต์ใหม่กว่า