บทความอายุยืน

Senescent Cells คืออะไร และพวกมันเร่งการแก่ชราได้อย่างไร?

ความชราภาพของเซลล์มีส่วนสำคัญในการเร่งการแก่ชราและการพัฒนาของโรค

การสะสมของเซลล์ชราถือเป็นจุดเด่นของความชราและการพัฒนาของโรคเรื้อรัง นักวิจัยหลายคนกำลังมองหาวิธีชะลอการชราภาพของเซลล์เพื่อที่จะเพิ่มขึ้น อายุยืนยาว- อ่านต่อเพื่อเรียนรู้ว่าเซลล์แก่คืออะไร เซลล์เหล่านี้เร่งการแก่ชราอย่างไร และวิธีที่ดีที่สุดในการชะลอกระบวนการนี้

Cellular senescence คืออะไร? 

พูดง่ายๆ ก็คือ การชราภาพคือการที่เซลล์หยุดแบ่งตัวและสูญเสียการทำงาน การยับยั้งการเติบโตแบบถาวรนี้เกิดขึ้นเพื่อตอบสนองต่อปัจจัยกดดันต่างๆ เช่น ความเสียหายของ dna, เทโลเมียร์สั้นลง และการสัมผัสกับออกซิเจนชนิดที่เกิดปฏิกิริยาซึ่งทำให้เกิดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น ตามรายงานที่ตีพิมพ์ใน การทบทวนสรีรวิทยาประจำปี.

เทโลเมียร์และความชราภาพค่อนข้างจะจับมือกัน เทโลเมียร์ ซึ่งสามารถจินตนาการได้ว่าเป็นปลอกพลาสติกที่ปกป้องปลายเชือกผูกรองเท้า ทำหน้าที่ปกป้องโครโมโซมของเราจากความเสียหาย อย่างไรก็ตาม เทโลเมียร์จะสั้นลงตามแต่ละเซลล์และทุกๆ การแบ่งเซลล์ จึงทำหน้าที่เป็นตัวแทนสำหรับอายุทางชีววิทยา เมื่อเซลล์ถึงจุดสิ้นสุดของเทโลเมียร์ เซลล์จะไม่สามารถทำซ้ำได้อีกต่อไปและถือว่ามีการแก่ชรา  

นอกเหนือจากการสูญเสียการทำงานแล้ว เซลล์ชรายังสามารถทำลายเนื้อเยื่อและเซลล์ใกล้เคียงได้ เนื่องจากพวกมันหลั่งไซโตไคน์ สารประกอบ และปัจจัยการเจริญเติบโตที่ทำให้เกิดการอักเสบ ซึ่งเป็นลักษณะที่เรียกว่าฟีโนไทป์ของการหลั่งที่เกี่ยวข้องกับการชราภาพ (sasp)

การชราภาพของเซลล์ได้รับการอธิบายครั้งแรกโดย leonard hayflick ในปี 1965 โดยใช้ชื่อว่า hayflick limit เขาเสนอว่าเซลล์ปกติของมนุษย์สามารถทำซ้ำและแบ่งได้ระหว่าง 40 ถึง 60 ครั้งเท่านั้น ก่อนที่จะไม่แบ่งอีกต่อไป หลังจากนั้นเซลล์จะ "ฆ่าตัวเอง" โดยพื้นฐานผ่านกระบวนการอะพอพโทซิส ซึ่งเป็นโปรแกรมการตายของเซลล์ เมื่อเซลล์ถึงขีดจำกัด hayflick เซลล์เหล่านั้นจะกลายเป็นเซลล์ชรา 

ตามที่อธิบายไว้ในการทบทวนเดือนพฤษภาคม 2014 ใน ธรรมชาติเซลล์ชราภาพไม่ได้แย่เสมอไป เชื่อกันว่าการชราภาพอาจมีวิวัฒนาการมาเพื่อยับยั้งการเติบโตของเซลล์ที่ผิดปกติ เซลล์ที่สัมผัสกับยีนก่อมะเร็ง (ยีนกลายพันธุ์ที่มีศักยภาพในการส่งเสริมการเติบโตของเนื้องอก) สามารถกระตุ้นวิถีการยับยั้งเนื้องอกได้ ดังนั้นจึงกระตุ้นให้เกิดการชราภาพเพื่อฆ่าเซลล์ที่ผิดปกติ

นอกจากนี้ คุณลักษณะ sasp ของเซลล์ชราภาพยังสามารถซ่อมแซมและสร้างเนื้อเยื่อใหม่หลังจากได้รับบาดเจ็บ โดยการกระตุ้นการเพิ่มจำนวนเซลล์และปัจจัยการเจริญเติบโต 

อย่างไรก็ตาม มันก็ค่อนข้างจะจับได้-22 เซลล์แก่และ sasp ยังอาจส่งเสริมการเจริญเติบโตของเซลล์ที่ผิดปกติ มีส่วนทำให้เกิดโรคเรื้อรัง และเร่งกระบวนการชรา ความขัดแย้งระหว่างแง่มุมในการปราบปรามเนื้องอกและการส่งเสริมโรคเกิดขึ้นที่การชราภาพเฉียบพลันและเรื้อรัง 

การชราภาพเฉียบพลันเป็นประโยชน์เนื่องจากตอบสนองและซ่อมแซมบาดแผลและความเสียหายของเนื้อเยื่อ อย่างไรก็ตาม เมื่อมีเซลล์แก่เกิดขึ้นอย่างเรื้อรัง การสะสมจะสร้างสภาพแวดล้อมที่มีการอักเสบมากเกินไปเพื่อให้โรคแสดงออกมา และการแก่ชราจะดำเนินไป

การทำให้เทโลเมียร์สั้นลงมีความเชื่อมโยงกับความชราและความชราของเซลล์

เซลล์ชราภาพและความชรา: การวิจัยล่าสุด

เช่นเดียวกับวิธีที่สามารถใช้ความยาวเทโลเมียร์ในการประมาณอายุทางชีวภาพ จำนวนเซลล์ชราภาพที่สูงขึ้นจะเชื่อมโยงกับการเพิ่มขึ้นของอายุทางชีวภาพและตามลำดับเวลา 

ในการทบทวนอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์เมตาปี 2020 ที่ตีพิมพ์ใน เซลล์แก่ชรานักวิจัยสรุปว่าขนาดของความชราภาพแตกต่างกันไปในร่างกาย ทีละเนื้อเยื่อ สิ่งนี้บ่งชี้ว่าอวัยวะต่างๆ ในร่างกายอาจแก่เร็วขึ้น ขึ้นอยู่กับระดับของเซลล์ชราภาพแต่ละเซลล์ที่มี 

กลไกเบื้องหลังการที่เซลล์ชราที่สะสมมีส่วนทำให้เกิดความชรานั้นมีปัจจัยหลายประการ สาเหตุสองประการของการชราภาพคือการเผชิญกับความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและสภาวะการอักเสบ ซึ่งต่อมาจะทำลาย dna และ ไมโตคอนเดรีย- ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นและการอักเสบเกิดขึ้นจากการสัมผัสกับสารพิษจากอาหารหรือสิ่งแวดล้อม การได้รับสารต้านอนุมูลอิสระไม่เพียงพอ การสูบบุหรี่ ความเครียดทางจิต หรือ การนอนหลับไม่เพียงพอ และออกกำลังกาย 

ความเครียดจากการเผาผลาญยังกระตุ้นให้เกิดความชราภาพ ซึ่งเกิดขึ้นในกรณีของ โรคอ้วน และโรคเบาหวานประเภท 2 ในการศึกษาที่ตีพิมพ์ใน การเผาผลาญของเซลล์ ในเดือนพฤษภาคม 2019 หนูอ้วนพบการสะสมของเซลล์เกลียที่แก่ชราซึ่งสัมพันธ์กับความผิดปกติของระบบประสาทเสื่อม ที่สำคัญคือการล้างเซลล์เกลียที่แก่ออก ฟื้นฟูการทำงานของสมอง ในหนู 

ความชราภาพ ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น และการอักเสบสามารถสร้างวงจรที่เลวร้ายได้ในกรณีของความผิดปกติของระบบประสาทเสื่อม ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นและการอักเสบของระบบประสาทมีส่วนทำให้เกิดโรคทางระบบประสาทเสื่อม และความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นยังสามารถกระตุ้นให้สมองเสื่อมได้เช่นกัน ตามด้วยเซลล์ชราภาพที่จะกระตุ้นการผลิตไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบเพิ่มเติม ซึ่งจะทำให้สภาวะการอักเสบของระบบประสาทเพิ่มมากขึ้น 

นอกจากการเร่งการแก่ชราโดยมีส่วนทำให้เกิดโรคเรื้อรังแล้ว ความชราภาพยังทำให้อายุขัยสั้นลงได้โดยตรงอีกด้วย ในการศึกษาในสัตว์หลายฉบับ ตามที่อธิบายไว้ในบทความที่ตีพิมพ์เมื่อเดือนเมษายน 2020 ใน เซลล์การฉีดเซลล์แก่เข้าสู่หนูทำให้เนื้อเยื่อทำงานผิดปกติและทำให้อายุขัยสั้นลง 

วิธีชะลอความชรา 

การไม่สามารถล้างเซลล์ชราได้เป็นส่วนสำคัญในการที่เซลล์ที่ผิดปกติเหล่านี้เร่งการแก่ชราได้อย่างไร นักวิจัยหลายคนมีความสนใจเกี่ยวกับวิธีการกำจัดเซลล์ชราให้ดีขึ้น ทั้งจากวิธีการทางเภสัชกรรมหรือการแทรกแซงวิถีชีวิต เพื่อเพิ่มอายุยืนยาวและลดความเสี่ยงของโรคเรื้อรัง 

1. เซนโนไลติกส์ 

Senolytics เป็นโมเลกุลประเภทหนึ่งที่สามารถกำจัดเซลล์ชราออกจากร่างกาย โดยมีเป้าหมายในการลดการอักเสบ ความเสียหายของเนื้อเยื่อ และทำให้อายุขัยสั้นลงที่เกี่ยวข้องกับการชราภาพ

ตามที่อธิบายไว้ในการทบทวนเดือนเมษายน 2020 ใน ความก้าวหน้าในการบำบัดยาชั้นนำที่ทำหน้าที่เป็นเซโนไลติก ได้แก่ เมตฟอร์มิน (ยาลดน้ำตาลกลูโคสสำหรับโรคเบาหวานประเภท 2) ยากดภูมิคุ้มกัน ราปามัยซิน และดาซาตินิบ ซึ่งใช้ในการแทรกแซงมะเร็งเม็ดเลือดขาว นอกจากนี้สารไบโอฟลาโวนอยด์ เควอซิติน และไฟเซตินซึ่งพบในผลไม้ในผักก็ทำหน้าที่เป็นสารเซโนไลติกเช่นกัน

ในการทดลองที่ตีพิมพ์ใน อีไบโอเมดิซิน ในเดือนกันยายน 2019 การใช้ยา dasatinib และ quercetin ร่วมกันในผู้ป่วยโรคไตที่เป็นเบาหวานช่วยลดจำนวนเซลล์ชราในเนื้อเยื่อไขมันหลังจากผ่านไป 11 วัน โดยไม่มีผลข้างเคียง 

การศึกษาตั้งแต่เดือนสิงหาคม 2018 ตีพิมพ์ใน ยาธรรมชาติให้ยาดาซาตินิบและเควอซิทินแก่หนูที่อายุตามธรรมชาติและหนูอายุน้อยที่ปลูกถ่ายด้วยเซลล์แก่ พวกเขาพบว่าหนูทั้งสองชุดมีความผิดปกติทางกายภาพที่ดีขึ้น และมีอัตราการรอดชีวิตเพิ่มขึ้น 36% 

อย่างไรก็ตาม, การวิจัยเกี่ยวกับการใช้ senolytic ในมนุษย์ยังอยู่ในช่วงเริ่มต้น. แม้ว่าสารซีโนไลติกส์จะแสดงให้เห็นว่าสามารถยืดอายุขัยในสัตว์ได้ แต่ยังไม่ทราบว่าจะส่งผลต่อมนุษย์หรือไม่ 

2. เพิ่มระดับ nad+

Nad+ (นิโคตินาไมด์ อะดีนีน ไดนิวคลีโอไทด์) เป็นโคเอนไซม์ที่จำเป็นสำหรับเซลล์ทุกเซลล์ในร่างกายเพื่อความอยู่รอด ซึ่งจะลดลงตามอายุตามธรรมชาติ การป้องกันหรือการชะลอการลดลงนี้สามารถใช้เพื่อบรรเทาการแก่ชราที่มาพร้อมกับ nad+ ที่ลดลงได้

วิธีหนึ่งในการเพิ่มระดับ nad+ คือการเสริมด้วยสารตั้งต้นตัวใดตัวหนึ่ง NMN (นิโคตินาไมด์โมโนนิวคลีโอไทด์)

ในการศึกษาที่ตีพิมพ์ใน เซลล์ต้นกำเนิด ในเดือนธันวาคม 2559 การฟื้นคืนระดับ NAD+ ของไมโตคอนเดรียในเซลล์ต้นกำเนิดของมนุษย์ช่วยชะลอการชราภาพและยืดอายุของเซลล์ สิ่งนี้บ่งชี้ว่าการฟื้นฟูระดับ NAD+ สามารถย้อนกลับสัญญาณแห่งวัยโดยทั่วไปได้ โดยอาศัยการป้องกันความชราภาพ 

เมื่ออายุมากขึ้น ระบบการมองเห็นมีแนวโน้มที่จะเสื่อมถอยลง คิดว่าทั้งความชราภาพและระดับ nad+ ที่ลดลงมีบทบาทในความผิดปกติดังกล่าว ในการศึกษาระดับเซลล์การเติม NMN ก็สามารถป้องกันการชราภาพใน RPE (เยื่อบุผิวเม็ดสีจอประสาทตา) ได้อย่างมีประสิทธิภาพ ความผิดปกติของ RPE เกี่ยวข้องกับความผิดปกติของดวงตาหลายอย่าง 

3. การจำกัดแคลอรี่

การจำกัดแคลอรี่สามารถชะลอความชราภาพได้ด้วยการส่งเสริมการแสดงออกของ autophagy และ sirtuin

การจำกัดแคลอรี่หรือ การรับประทานอาหารแบบจำกัดเวลากระตุ้นกลไกอีก 2 ประการที่สามารถชะลอความชราภาพของเซลล์ได้: การกินอัตโนมัติ และการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของ เซอร์ทูอินส์

การกินอัตโนมัติเป็นโปรแกรมการรีไซเคิลภายในร่างกายของเราที่ส่งเสริมสุขภาพและอายุยืนยาวโดยการกำจัดสารพิษ ความเสียหาย หรือสารประกอบที่ผิดปกติ รวมถึงเซลล์ชราภาพ

การอดอาหารหรือการจำกัดแคลอรี่จะกระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณ (ampk) ที่ยับยั้ง mtor (เป้าหมายของราปามัยซินของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม) ยับยั้ง mtorซึ่งสามารถทำได้โดยการใช้ราปาไมซินที่เป็นยาเซโนไลติก ช่วยเพิ่มกิจกรรมของการกินอัตโนมัติและช่วยกำจัดเซลล์ชรา 

Sirtuins ซึ่งเป็นกลุ่มโปรตีนที่เชื่อมโยงกับการมีอายุยืนยาวขึ้น ได้รับการควบคุมโดยการจำกัดแคลอรี่ และแสดงให้เห็นว่าสามารถป้องกันการชราภาพของเซลล์ได้ ดังที่ให้รายละเอียดในการทบทวนในเดือนมีนาคม 2019 ใน การเผาผลาญของเซลล์- เนื่องจากเซอร์ทูอินขึ้นอยู่กับ NAD+ การเพิ่ม NAD+ ผ่านการเสริม NMN จึงช่วยเพิ่มการแสดงออกของเซอร์ทูอินได้

ประการสุดท้าย การจำกัดแคลอรี่จะช่วยลดระดับของออกซิเจนที่เกิดปฏิกิริยาการอักเสบที่กระตุ้นให้เกิดการชราภาพของเซลล์ 

ประเด็นสำคัญ:

  • ความชราภาพของเซลล์เกิดขึ้นเมื่อเซลล์หมดความสามารถในการจำลองแบบ ซึ่งทำให้เซลล์ทำงานผิดปกติและอักเสบ 
  • การศึกษาพบว่าการเพิ่มขึ้นของเซลล์ชรามีส่วนทำให้เกิดโรคเรื้อรังและเร่งกระบวนการชรา 
  • สามวิธีในการชะลอความชรา ได้แก่ การใช้ยาหรืออาหารเสริม senolytic การเพิ่มระดับ nad+ ผ่านทาง nmn และการใช้การจำกัดแคลอรี่หรือการรับประทานอาหารแบบจำกัดเวลาเพื่อกระตุ้นการแสดงออกของ autophagy และ sirtuin 

อ้างอิง:  

Amaya-Montoya M, Pérez-Londoño A, Guatibonza-García V, Vargas-Villanueva A, Mendivil CO. การชราภาพของเซลล์เป็นเป้าหมายในการรักษาโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ: การทบทวน พล.อ- 2020;37(4):1407-1424. ดอย:10.1007/s12325-020-01287-0

Campisi j. ความชรา, ความชราภาพของเซลล์, และมะเร็ง. อนุ เรฟ ฟิยอล. 2013;75:685-705. ดอย:10.1146/แอนนูเรฟ-ฟิสิออล-030212-183653

ฮิกสัน แอลเจ, แลงกี พราตา lgp, โบบาร์ต เอสเอ และคณะ senolytics ลดเซลล์ชราในมนุษย์: รายงานเบื้องต้นจากการทดลองทางคลินิกของยา dasatinib ร่วมกับ quercetin ในผู้ที่เป็นโรคไตจากเบาหวาน อีไบโอเมดิซิน- 2019;47:446-456. ดอย:10.1016/j.ebiom.2019.08.069

Jadeja RN, พาวเวลล์ FL, โจนส์ MA และคณะ การสูญเสีย NAMPT ในเยื่อบุเม็ดสีจอประสาทตาที่เสื่อมสภาพจะลดความพร้อมของ NAD+ และส่งเสริมการชราภาพของเซลล์ ผู้สูงอายุ (ออลบานีนิวยอร์ก). 2018;10(6):1306-1323. ดอย:10.18632/aging.101469

มาทาซิก DS, Brenner C, London B. ประโยชน์ที่เป็นไปได้ใหม่ของการปรับ NAD + การเผาผลาญ ในโรคหลอดเลือดหัวใจ วารสารสรีรวิทยาอเมริกัน - สรีรวิทยาหัวใจและระบบไหลเวียนโลหิต. 2018;314(4):H839-H852. ดอย:10.1152/ajpheart.00409.2017 

Madeo F, Carmona-Gutierrez D, Hofer SJ, Kroemer G. การเลียนแบบการจำกัดแคลอรี่กับโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ: เป้าหมาย กลไก และศักยภาพในการรักษา Metab ของเซลล์. 2019;29(3):592-610. ดอย:10.1016/j.cmet.2019.01.018

Martínez-cué c, rueda n. การชราภาพของเซลล์ในโรคระบบประสาทเสื่อม โรคประสาทเซลล์ส่วนหน้า. 2020;14:16. เผยแพร่เมื่อ 2020 กุมภาพันธ์ 11. ดอย:10.3389/fncel.2020.00016

Ogrodnik M, Zhu Y, Langhi LGP และคณะ การชราภาพของเซลล์ที่เกิดจากโรคอ้วนทำให้เกิดความวิตกกังวลและทำให้การสร้างระบบประสาทบกพร่อง Cเอลล์ Metab- 2019;29(5):1061-1077.e8. ดอย:10.1016/j.cmet.2018.12.008

Palmer AK, Gustafson B, Kirkland JL, Smith U. การชราภาพของเซลล์: ที่จุดเชื่อมต่อระหว่างความชราและโรคเบาหวาน โรคเบาหวาน- 2019;62(10):1835-1841. ดอย:10.1007/s00125-019-4934-x

พรีโต ลี, เกรฟส์ เอสไอ, ดีเจเบเกอร์ ข้อมูลเชิงลึกจากการศึกษา in vivo เรื่องความชราภาพของเซลล์ เซลล์. 2020;9(4):954. เผยแพร่เมื่อ 13 เมษายน 2020 ดอย:10.3390/เซลล์9040954

ซน เอ็มเจ, ควอน วาย, ซน ที, โช วายเอส การฟื้นฟูระดับไมโตคอนเดรีย nad+ ช่วยชะลอความชราภาพของเซลล์ต้นกำเนิด และอำนวยความสะดวกในการเขียนโปรแกรมซ้ำของเซลล์ร่างกายที่มีอายุมาก เซลล์ต้นกำเนิด. 2016;34(12):2840-2851. ดอย:10.1002/ต้นกำเนิด.2460

Tuttle CSL, Waaijer MEC, Slee-Valentijn MS, Stijnen T, Westendorp R, Maier AB ความชราภาพของเซลล์และอายุตามลำดับเวลาในเนื้อเยื่อต่างๆ ของมนุษย์: การทบทวนอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์เมตาดาต้า เซลล์แก่ชรา. 2020;19(2):e13083. ดอย:10.1111/acel.13083

ฟาน เดียร์เซ่น เจเอ็ม บทบาทของเซลล์ชราในการแก่ชรา ธรรมชาติ- 2014;509(7501):439-446. ดอย:10.1038/nature13193

Weichhart T. mTOR เป็นผู้ควบคุมอายุขัย ความชรา และการชราภาพของเซลล์: บทวิจารณ์ขนาดเล็ก วิทยาผู้สูงอายุ- 2018;64(2):127-134. ดอย:10.1159/000484629

Xu M, Pirtskhalava T, Farr JN และคณะ Senolytics ช่วยปรับปรุงการทำงานทางกายภาพและเพิ่มอายุขัยในวัยชรา แนท เมด. 2018;24(8):1246-1256. ดอย:10.1038/s41591-018-0092-9



โพสต์เก่ากว่า โพสต์ใหม่กว่า